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Las mutaciones en N-Ras y B-Raf que frecuentemente se observan en melanoma resultan en la activación constitutiva de la vía de señalización MAPK-ERK. La activación de ERK incrementa la expresión y actividad del factor de transcripción c-Jun y proporciona un vínculo entre las vías ERK y JNK. Si bien el rol de ERK y c-Jun en tumorigénesis está establecido, poco se sabe acerca de las proteínas que median sus efectos. Por lo tanto, el objetivo de nuestro trabajo es la identificación de proteínas que medien el rol de c-Jun en el desarrollo de melanoma. En el presente trabajo, se describe la regulación transcripcional de la proteína quinasa dependiente de fosfoinositidos (PDK1) por c-Jun a través de la unión a sitios Sp1 en la región proximal del promotor de PDK1. La inhibición de c-Jun por medio de ARN de interferencia o TAM67, un dominante negativo de c-Jun, resultó en una menor expresión de PDK1 y en una menor fosforilación y actividad de sus sustratos Akt y PKC. Estos cambios se debieron a la disminución de PDK1 ya que pudieron ser revertidos por expresión de PDK1 exógeno. Al regular PDK1, c-Jun modula la fosforilación de otros sustratos de PDK1 como RSK y S6K. La inhibición de la señalización por c-Jun mediante la expresión de TAM67 indujo una reducción en el tamaño celular, el crecimiento y la habilidad de estas células de formar tumores en ratones. Los efectos descriptos fueron mediados por PDK1 ya que la infección de células que expresaban TAM67 con retrovirus expresando PDK1 revirtió estos procesos. Los mayores niveles de c-Jun en líneas celulares de melanoma y en muestras de tumores coincidió con mayores niveles de PDK1 y con un aumento en la fosforilación de PKC y Akt. La identificación de la regulación de PDK1 por c-Jun pone en evidencia un importante mecanismo mediador de la actividad oncogénica de c-Jun y provee nuevos datos acerca de la activación de Akt y PKC en melanoma.