PARTICIPACIÓN DE EZH2 EN CÁNCER DE MAMA Y RESISTENCIA A TAMOXIFENO INDUCIDOS POR PROGESTÁGENOS

CENCIARINI, M; GÓMEZ POVIÑA JC; MERCOGLIANO MF; DI GIORGIO P; SCHILLACI R; ELIZALDE PV; IZZO F; PROIETTI CJ

Congreso; LX REUNIÓN DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA; 2015

Los receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP)se expresan en ~70% de los cánceres de mama (CM), y lospacientes positivos para el RE son tratados con tamoxifeno(TAM) como terapia endocrina. Sin embargo, más de un terciode los pacientes no responde a la terapia. Aunque existen evidenciassobre la participación del RP en el desarrollo del CM,los mecanismos moleculares permanecen poco claros. Nuestrolaboratorio ha descripto previamente la interacción del RP conla metiltransferasa de histonas EZH2, la cual cataliza la trimetilaciónde la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3) mediandola represión transcripcional del supresor tumoral GATA3. En elpresente trabajo estudiamos la participación de EZH2 en losefectos de los progestágenos tanto en la glándula maMaríanormal como en CM. Observamos que en ratones BALB/covariectomizados, la inoculación de un depósito de progesteronainduce el aumento de la expresión de EZH2, H3K27me3y del marcador de proliferación Ki67, así como la disminucióndel mRNA de GATA3 en la glándula maMaría normal. Por otrolado, observamos que EZH2 se encuentra sobreexpresada enel modelo de carcinoma mamario murino C4HD inducido por elprogestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA),así como en carcinomas ductales mamarios humanos respectoal tejido normal. En la línea celular de CM humano T47D, elsilenciamiento de EZH2 previene el aumento de la proliferacióncelular y la represión transcripcional de GATA3 inducidos porMPA. Por otro lado demostramos que el pretratamiento con MPAinduce resistencia a TAM, y que este cambio fue prevenido alsilenciar EZH2. A través de un análisis in silico observamosque la expresión de EZH2 en pacientes con CM positivos paraRP y RE correlaciona con la respuesta a la terapia endocrina.Estos resultados indican que EZH2 es un mediador clave delos efectos del RP en el CM, y que el mismo es un potencialblanco terapéutico para evitar la resistencia al TAM inducidapor progestágenos.