“Los niveles de expresión de la isoforma A del receptor de progesterona (RPA) modulan la sensibilidad a los antiprogestágenos en carcinomas mamarios experimentales”.

WARGON VICTORIA; GIULIANELLI SEBASTIAN; CERLIANI JUAN PABLO; NOVARO VIRGINIA; LANARI CLAUDIA

Mar del Plata, Argentina

Congreso; Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, Mar del Plata; 2008

SAIC

A partir de un tumor mamario murino hormono-dependiente se generaron variantes independientes: C4-HI, sensible al antiprogestágeno (AP) RU486, a partir del cual, se generó la variante (C4-HIR) la cual, por presión selectiva, adquirió resistencia a AP; y la variante C4-2-HI, resistente de novo al AP. Previamente hemos demostrado que tanto la resistencia al AP de novo como adquirida están asociadas a una menor expresión de RPA. El promotor de RP está silenciado por mutilación en el tumor C4-2-HI y al ser cultivado en plástico el tumor mantiene la resistencia a AP. Sin embargo, el cultivo en plástico de células C4-HIR recupera la sensibilidad a AP y la expresión de RPA. Nuestra hipótesis es que los niveles de RPA es determinante de la sensibilidad a AP en los carcinomas mamarios. El objetivo de este trabajo fue a) evaluar la respuesta tumoral a AP en células cultivadas en matrigel, ó por el contrario, reincoculadas in vivo luego de crecer en plástico; b) evaluar si el tratamiento de C42-HI con un agente desmetilante induce reexpresión de RPA y así se recupera la sensibilidad al AP y c) comparar el efecto de RU486 in vivo en dos líneas de cáncer de mama humano, una de las cuales sobre-expresa PRA. Células C4-HI y C4-HIR en matrigel disminuyen la proliferación en respuesta de AP, mientras que células C42-HI son resistentes. Las células C4-HIR, que recuperan la expresión de RPA en plástico, al ser reinoculadas en ratones crecen más en presencia del AP (p<0.001). Tumores C42-HI tratados con el agente desmetilante 5´AZAdc tanto en cultivo en plástico (10-7M; p<0.05) como in vivo (1 mg/kg/dia; p<0.05) recuperan la expresión de PRA y la sensibilidad al AP. Por último, el crecimiento de tumores generados en ratones nude con células T47D que sobre-expresan PRA es disminuido en presencia de RU-486 (12 mg/kg/día) (p<0.05). En conclusión hemos logrado revertir la resistencia de novo a AP mediante agentes desmetilantes y además hemos demostrado la importancia de los niveles de PRA en la regresión tumoral inducida por AP.