La fosforilación de Stat3 inducida por Heregulina (HRG) requiere la activación ligando-independiente del receptor de progesterona (PR) y la activación de c-Src en células de cáncer de mama.

PROIETTI C, ROSEMBLIT C, BÉGUELIN W, SUNDBLAD V, DÍAZ FLAQUÉ MC, CARNEVALE R, RIVAS MA, TKACH M, CHARREAU E, SCHILLACI R, ELIZALDE PV.

Mar del Plata

Congreso; Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2007

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Demostramos previamente que la HRG promueve la activación transcripcional de Stat3 (proteína transductora de señales y activadora de la transcripción 3) en células C4HD provenientes de un adenocarcinoma mamario murino progestágeno-dependiente y en la línea celular de cáncer de mama humano T47D. Probamos además que c-Src es una molécula clave en la activación de Stat3 inducida por progestágenos (Mol. Cel. Biol. 2005 Jun 25 (12): 4826-40) y por HRG (Medicina 2006, 225). En el presente trabajo demostramos mediante ensayos de western blot que la fosforilación de Stat3 inducida por HRG fue inhibida por el antagonista de progestágenos RU486. Estudiamos entonces el rol del PR en la activación de c-Src inducida por HRG. El bloqueo de la expresión del PR con RNA de interferencia o de su activación con RU486, inhibió parcialmente la capacidad de HRG de fosforilar c-Src en las células C4HD y T47D. En la línea celular T47D-Y, que no expresa PR, HRG es capaz de inducir la fosforilación de c-Src. Sin embargo, no se observa un aumento de la fosforilación de Stat3 por HRG, demostrando la participación del PR. Resultados previos de nuestro laboratorio indican que la HRG induce la fosforilación del PR en Ser294 a través de la activación de las MAPKs.  Demostramos en este estudio que el pretratamiento de las células C4HD y T47D con el inhibidor de MEK1/2, U0126, bloquea la fosforilación de Stat3 por HRG. Experimentos de reconstitución de las células T47D-Y con un vector de expresión para una forma mutante de PR carente del residuo Ser294 demostraron que este residuo es necesario para la fosforilación de Stat3 por HRG pero no es requerido para la activación de c-Src. Estos resultados demuestran que el PR en ausencia de su ligando, fosforilado en Ser294 por MAPKs activadas por HRG, constituye un punto de convergencia entre la activación de ErbB-2 y de Stat3 por HRG.