EVALUACIÓN DE LA CAPACIDAD METASTASICA DE TUMORES QUE HAN REVERTIDO LA RESISTENCIA A MIFEPRISTONA (MIF) IN VIVO Y ESTUDIO DE LA RESPUESTA HORMONAL IN VITRO DE LA VARIANTE RESISTENTE AL ANTIPROGESTAGENO.

WARGON V., GOROSTIAGA M. A., BOLADO J. , LANARI C.

MAR DEL PLATA

Congreso; SAIC; 2007

A partir de un carcinoma mamario murino hormono-independiente (C4-HI) sensible al tratamiento con Mif, desarrollamos por presión selectiva, una variante resistente (C4-HIR) que es más metastásica y expresa menores niveles del receptor de progesterona A (RPA) y del receptor de estrógenos alfa (REa) que la variante parental C4-HI.  El fenotipo resistente pudo ser revertido, generándose una nueva variante tumoral: C4-HIRrev, que recuperó la expresión de RPA y REa. El objetivo de este trabajo es a) evaluar el papel de los fibroblastos asociados a tumor (CAF) en la hormono-resistencia, b) evaluar si el fenotipo metastásico puede revertirse, c) estudiar la activación de Akt (p-Akt) y Erk, (p-Erk) en las tres variantes tumorales. Se realizaron cultivos primarios purificados de células epiteliales (EPI) o de CAF de C4-HI y C4-HIR y co-cultivos de los mismos tumores o combinados. Curiosamente C4-HIR y C4-HI fueron inhibidos por Mif en forma similar y los CAF C4-HIR no confirieron resistencia al cultivo de EPI C4-HI. Estos resultados correlacionaron con la expresión similar de RP y RE en células en cultivo de ambos tumores, sugiriendo que el cultivo en plástico regula la expresión de los receptores hormonales. Por otro lado, el porcentaje de metástasis axilares de C4-HIRrev fue similar al de C4-HIR, y superior al de C4-HI (p<0,05), al igual que los niveles de MMP-9. Además, por western blot se observó que la expresión de p-Akt fue mayor (p<0,05) en C4-HI que en C4-HIR y C4-HIRrev; y con p-Erk se obtuvo lo contrario. Estos resultados sugieren que, mientras la resistencia hormonal es un fenómeno reversible, la adquisición de un fenotipo más agresivo es un camino unidireccional. La pérdida de la resistencia hormonal en cultivo, no restaurada por co-cultivo con CAF C4-HIR, sugiere que otros factores del microambiente tumoral serían responsables de inhibir in-vivo la expresión de RPA en el tumor C4-HIR.