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En humanos, los prolactinomas constituyen elsubtipo de adenoma hipofisario más frecuente 1. Engeneral, responden a la terapia farmacológica conagonistas dopaminérgicos pero un porcentaje depacientes es intolerante a las drogas, resistente desdeun comienzo o se vuelve resistente con el transcursodel tiempo. En estos casos, una nueva alternativa terapéuticacomo por ejemplo el bloqueo de factoresangiogénicos resultaría alentadora dado que los prolactinomasresistentes son muchas veces invasivos ydeben ser extirpados.Estudiamos la participación de factores de crecimientoen la génesis y el desarrollo de la hiperplasiade lactotropos y tumores hipofisarios. En particular determinamos la expresión y localización del Factorde Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF), elFactor de Crecimiento Fibroblástico-2 (FG2) y el GenTransformante Tumoral Hipofisario (pttg) en la hiperplasiade lactotropos de los ratones hembra knockout(KO) para el receptor dopaminérgico D2 (RD2), unmodelo experimental de resistencia hipofisaria a agonistasdopaminérgicos.Los ratones KO para el RD2 fueron generados conel propósito de estudiar los cambios asociados a laenfermedad de Parkinson. Si bien, no resultaron serun buen modelo para esta enfermedad humana, lashembras desarrollaron, a los 8 meses, una hiperplasiahipofisaria de lactotropos junto a una hiperprolactimemiacrónica 2,3. A los 18 meses las hembras teníanverdaderos adenomas de lactotropos mientras que lashipófisis de los machos, a esta edad, mostraronpequeños focos con microadenomas sin haber pasadopor el estado de hiperplasia a edades más tempranascomo ocurre en las hembras Los adenomas hipofisarios humanos tienen unorigen monoclonal y en ellos, al igual que en losmodelos experimentales, la desregulación de factoresde crecimiento estarían creando un ambiente propiciopara la proliferación celular y la propagación de lasmutaciones 5. VEGF es una de las citoquinas másimportantes involucradas en la angiogénesis en condicionesfisiológicas y patológicas 6. Es reconocidopor su rol fundamental en el crecimiento de tumoresya que todos requieren del desarrollo de nueva vasculaturacuando su volumen sobrepasa los pocosmilímetros 7. En nuestro trabajo encontramos unamayor expresión de VEGF en las hipófisis hiperplásicasde las hembras KO para el RD2 cuando se compararoncon sus pares wildtype (WT), junto con presenciade peliosis y vasos tortuosos y de gran diámetrocon endotelio altamente permeabilizado 8. Este VEGFes producido por las células folículo estrelladas en lashipófisis KO en mayores niveles que en WT (no hallamosdiferencias en la inmunorreactividad para S-100entre los grupos). Por otra parte el VEGF in vitro noafectó la proliferación de las células adenohipofisariasendocrinas, debido a que los receptores para este factor(KDR) se encuentran en el endotelio de la hipófisisy por lo tanto el VEGF producido por las célulasfolículo estrelladas actuaría en forma paracrina sobrelos vasos modificando sus propiedades de modo talde favorecer su proliferación.Nuestros resultados con un tratamiento crónico de ratones hembra WT con el antagonista dopaminérgicohaloperidol demostraron que la activación del RD2por dopamina inhibe tónicamente la expresión deVEGF en hipófisis, como reportara también Basu y col.para el caso del endotelio vascular. Es decir que elaumento en la expresión de VEGF hipofisario en losanimales KO se relacionaría en forma directa con laausencia de RD2.Por otra parte, FGF2 a diferencia de VEGF, confiereotras características a los vasos, de un alto grado demadurez y escasa permeabilidad, diferentes a las quehallamos en las hipófisis KO. Estos datos sumados alhecho de haber encontrado menor expresión de FGF2en hipófisis de ratones KO 10, indicarían entonces queFGF2 no estaría afectando el fenotipo vascular en estemodelo. No obstante, y a pesar de su menor concentraciónen las hipófisis KO, no descartamos efectosdiferenciales sobre el crecimiento celular y la secreciónde prolactina debido a la distinta localizaciónsubcelular que observamos en las hipófisis de ratonesde distinto genotipo.Además, los receptores celularespara FGF2 (FGFR1) que localizaron, principalmenteen los lactotropos en las hipófisis KO, se encontraronsobreexpresados en este grupo respecto al WT.Finalmente, y en coincidencia con estos últimosresultados describimos que la expresión de PTTG estádisminuida en hipófisis de ratones KO Es decir, quede los tres factores angiogénicos, el VEGF es el únicoque se encuentra aumentado.Por lo anteriormente expuesto, se decidió realizarun tratamiento antiangiogénico bloqueando al VEGF(VEGF-Trap) en las hipófisis KO. El experimento serealizó con hipófisis transplantadas en silastic enforma subcutánea para tener un mejor acceso al tejidoy poder aplicar dosis mayores de la droga. Despuésde 12 días, en el grupo de los animales controlesinyectados con vehículo, obtuvimos como resultadotransplantes altamente irrigados con un gran crecimientode tejido fibroso e hipofisario por fuera deltubo, mientras que ninguna de estas características seobservaron en las hipófisis transplantadas tratadascon la terapia antiangiogénica. En cortes histológicosde las hipófisis tratadas con VEGF-Trap se vio unamarcada disminución en la tortuosidad y permeabilidadcomo así también una mayor integridad de losvasos respecto a las hipófisis control.En conclusión, la ausencia de inhibición dopaminérgicaen las hipófisis de las hembras KO para RD2produce un aumento del VEGF que, al modificar las características de los vasos sanguíneos intrahipofisariosfavorecería la llegada de otros factores, de crecimientoo nutrientes, induciendo el desarrollo de lahiperplasia de los lactotropos. Este hallazgo es degran importancia ya que posiciona al sistemaVEGF/KDR como posible blanco terapéutico en losadenomas hipofisarios secretores de PRL y resistentesa agentes dopaminérgicos.