Rol del sistema melatonina/CRH sobre la esteroidogénesis testicular

FRUNGIERI MB

Congreso; XVIII Congreso de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, SAEM; 2013

La melatonina es una neuro-hormona producida y secretada por la glándula pineal durante la fase de oscuridad diaria que juega un rol clave en el control de los ritmos circadianos corporales y de ciertas funciones fisiológicas. En particular, la melatonina actuando sobre el eje hipotálamo-hipofisario, regula la actividad reproductiva en mamíferos con reproducción estacional. No obstante, la melatonina liberada a circulación general actúa también sobre receptores presentes en órganos periféricos ejerciendo efectos directos, entre otros, a nivel testicular. Una especie se define como fotoperiódica cuando su época de apareamiento y reproducción son dependientes de la información lumínica. Al respecto, hallazgos de nuestro laboratorio indican que la melatonina es un importante modulador local de la producción de andrógenos en el hámster Dorado, una especie que en su hábitat natural es sexualmente activa durante la primavera-verano, experimentando hacia el otoño-invierno, una profunda involución gonadal. Melatonina, a través de receptores del subtipo mel1a localizados en las células de Leydig del hámster, inhibe la expresión génica de la proteína de regulación aguda de la esteroidogénesis (StAR) y enzimas esteroidogénicas claves: la enzima clivadora de la cadena lateral del colesterol (P450scc), 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 5α-reductasa, y en consecuencia, reduce los niveles de andrógenos producidos1. Dicho rol inhibitorio de la melatonina sobre el proceso esteroidogénico involucra su interacción con el sistema testicular de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH). Melatonina induce la producción de CRH en células de Leydig que expresan el receptor tipo 1 (CRH-R1). Por su parte, CRH activa fosfatasas de tirosinas con la consiguiente reducción en los niveles de fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares (erk) y la quinasa del extremo N-terminal de c-jun (jnk). Esto último conlleva a una inhibición en la expresión de factores de transcripción (c-fos y c-jun) y StAR y finalmente, a una disminución en la producción testicular de testosterona La secreción de melatonina desde la glándula pineal a circulación general presenta fluctuaciones diarias, detectándose los mayores niveles plasmáticos de esta hormona durante el período de oscuridad. Sin embargo, cuando de manera original cuantificamos el contenido y la concentración de melatonina en testículos de hámsteres Dorados, no observamos variaciones circadianas significativas. En consecuencia, los niveles testiculares de esta indolamina no reflejarían las oscilaciones biológicas en la liberación pineal de melatonina ocurridas durante los ciclos diarios de luz/oscuridad. Por lo contrario, los niveles gonadales de melatonina acompañan las modificaciones séricas anuales de esta hormona. Al respecto, tanto los niveles séricos como la concentración testicular de melatonina fueron significativamente mayores en hámsteres expuestos a un fotoperíodo corto de menos de 6 hs de luz por día (etapa invernal) que en animales mantenidos en un fotoperíodo largo de más de 14 hs de luz diaria (período estival)  En especies no definidas como fotoperiódicas, tal es el caso del humano, la melatonina participaría en la regulación de ciertos procesos fisiológicos incluyendo los ciclos de sueño/vigilia, el desarrollo puberal, envejecimiento, la respuesta inmunológica y la adaptación estacional. Nuestro grupo de investigación ha determinado, de manera novedosa, la concentración de melatonina en biopsias testiculares de pacientes que presentan infertilidad idiopática. Además, empleando las técnicas de microdisección por captura láser, transcripción reversa y reacción en cadena de la polimerasa, hemos detectado la expresión de CRH y de los receptores mel1a y CRH-R1 en células de Leydig del testículo humano. En consecuencia, todos los componentes del sistema testicular melatonina/CRH involucrados en la modulación de la producción de testosterona en el hámster, se hallan también presentes en el testículo de pacientes infértiles. Más aún, las células de Leydig no son el único blanco posible de la melatonina en el testículo humano. En biopsias testiculares de individuos con hipoespermatogénesis o síndrome de células de Sertoli solo, hemos observado también la presencia de receptores melatoninérgicos en mastocitos y macrófagos. En resumen, nuestros estudios nos permiten proponer una relevancia potencial de la melatonina y/o de CRH en ciertos desórdenes de fertilidad masculina. Al presente, se hallan en fase clínica o bien están siendo actualmente desarrolladas, drogas que actúan a nivel de la melatonina, CRH y/o sus receptores. El impacto de dichas drogas sobre la (in)fertilidad masculina y su empleo futuro como blanco terapéutico son aspectos a considerar en futuras investigaciones.