Control estrogénico del sistema TGF-b1 hipofisario. ¿Responsable el dimorfismo sexual observado en el desarrollo de prolactinomas? Estudios en ratones knock out para el receptor de dopamina D2 (Drd2-/-)

RECOUVREUX V,; M ANDREA CAMILLETTI; LARA LAPYCKYJ; BOTTINO MARÍA CECILIA; DIAZ -TORGA G

Mar del Plata

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2013

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Dopamina y estradiol interactúan en la regulación de la función de los lactotropos. Alteraciones en esta regulación pueden ocasionar el desarrollo de un prolactinoma en ambos sexos. Sin embargo existe una diferencia sexual en la incidencia de estos tumores. Es así como ratones carentes del gen del receptor de dopamina D2 (Drd2-/-) desarrollan prolactinomas, pero el efecto es mucho más pronunciado en hembras. En humanos la incidencia de microprolactinomas es mayor en las mujeres durante la edad fértil, pero a partir de los 45-50 años, cuando disminuyen los niveles de estrógenos, la incidencia es la misma en ambos sexos. TGFβ1 es un inhibidor de las funciones del lactotropo, y mediador de las acciones inhibitorias de dopamina. A su vez, la expresión de TGFβ1 hipofisario es regulada por estradiol. Postulamos que la regulación estrogénica del sistema TGFβ1 podría explicar las diferencias sexuales en la incidencia de prolactinomas. El objetivo del presente trabajo fue estudiar, en ratones wt y Drd2-/-, las diferencias sexuales en la expresión de los diferentes componentes del sistema TGFβ1, y la regulación de los mismos por estrógenos. Encontramos que: 1- Los machos presentan una mayor expresión de todos los componentes del sistema: TGF-β1 (activo y total, por ELISA), sus proteína de latencia LTBP1 y LTBP3 (por q-PCR), y varios de los posibles activadores de la citoquina: MMP2, MMP9 (por zimografía), MT1-MMP, integrinas β6 y β8, trombospondina 1, y calicreína 1 (por q-PCR). 2- El estradiol (tratamiento in vivo, valerato de estradiol, 0.1g/kg, 24hs) disminuyó la expresión de la mayoría de los componentes del sistema mencionados. Concluimos que los menores niveles de estrógenos circulantes en machos favorecerían la presencia de un sistema TGF-β1 hipofisario más potente en este sexo, y esto podría explicar, al menos en parte, la protección frente al desarrollo de prolactinomas en machos Drd2-/-, aún frente a la pérdida del control dopaminérgico.