Actividad de esteroides sinteticos con puentes de oxigeno sobre el receptor GABAA

REY, MARIANA; VELEIRO, A.S; BURTON, G; COIRINI, H

San Juan, Provincia de San Juan

Congreso; 2da Reunion Conjunta de las Sociedades de Biologia de la Republica Argentina- XVIII Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Biologia; 2011

En estudios previos hemos descripto el comportamiento de unión de esteroides sintéticos (ES) con analogía estructural a los esteroides naturales alopregnanolona (Alo) y pregnanolona (Pregna) empleando agonistas específicos para el receptor GABAa. En el presente trabajo describimos los efectos de estos esteroides sobre el sitio de unión específico para ellos, capaz de modular la apertura del canal. Utilizamos dos análogos de Alo, SB11-1 y Ns4, y dos análogos de Pregna, Ns1 y Ns2. Estos ES poseen un puente de oxígeno que limita la flexibilidad de la estructura y que protegería a los mismos de una posible degradación enzimática, resultando en una mayor estabilidad para su utilización in vivo. Se evaluaron los cambios en la unión de 35S-TBPS (2nM) en sinaptosomas obtenidos de corteza y cerebelo de rata. Las incubaciones se realizaron a 25ºC por 90 min en presencia de GABA (500mM) utilizando un rango 5-1000 nM para cada esteroide. La unión no específica se determinó utilizando picrotoxina (1mM). Alo, SB11-1, Ns4 por un lado y Pregna, Ns1 y Ns2 produjeron una inhibición de acuerdo a su característica estructural (IC50= 86,29; 89,12; 92,89 / 133,65; 141,25 y 489,7 nM respectivamente), aunque el Ns2 fue el menos efectivo. Si bien los valores son similares a sus análogos, resultados previos indican que los ES estimulan la unión de los ligandos Muscimol (excepto SB11-1), o Flunitrazepam (excepto Ns2). En referencia a estos dos últimos ligandos, el Ns1 tiene un comportamiento similar a Alo. Futuros ensayos son necesarios para la validación y consideración de alguno de estos ES como herramientas terapéuticas. En base a todo lo observado, podría decirse que el Ns1, pese a su analogía estructural del tipo Pregna, parece ser el más similar en su acción a Alo. PICT-0727/06,- UBA-M012, PIP860.