Diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos híbridos de cafeína-donepezilo

BISCUSSI, BRUNELLA; PÉREZ, CONCEPCIÓN; RODRÍGUEZ-FRANCO, MARÍA ISABEL; ANA PAULA MURRAY

Rosario

Congreso; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

SAIQO

Una estrategia prometedora en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de laenfermedad de Alzheimer (EA) es la combinación de dos farmacóforos distintos para obteneruna molécula híbrida que permita abordar diferentes aspectos de la patología simultáneamente.Previamente nuestro grupo de investigación ha sintetizado híbridos de cafeína-pirrolidina1 comoinhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) y potenciadores del receptor nicotínico de acetilcolina(nAChR). En base a estos antecedentes hemos sintetizado nuevos análogos de cafeínainspirados en el farmacóro del donepezilo (inhibidor selectivo de AChE), con el objetivo deobtener estimulantes colinérgicos más potentes.Se llevó a cabo la síntesis asistida por microondas de los nuevos derivados de cafeínautilizando como reactivo de partida el intermediario alquilbromado de la teofilina y las aminas: 4-amino-1-bencilpiperidina, 4-aminometil-1-bencilpiperidina y 4-(2-aminoetil)-1-bencilpiperidina.Los compuestos obtenidos fueron evaluados como inhibidores de AChE mediante el métodoespectrofotométrico de Ellman, mostrando el derivado 1c un IC50 de 2,45 µM. Con el objetivo demejorar la potencia de inhibición enzimática se sintetizaron nuevos derivados reemplazando elfragmento de n-bencilpiperidina por una amina cíclica utilizando la 1-(2-aminoetil)pirrolidina (2d,n=5) y la 1-(2-aminoetil)piperidina (2e, n=5). Ambos derivados resultaron potentes inhibidores deAChE a escala nanomolar y actualmente se están siendo evaluados como activadores delnAChR.