INHIBIDORES DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA: MODIFICACIÓN RACIONAL DE COMPUESTOS NATURALES ACTIVOS

MANUELA E. GARCÍA; JOSÉ L. BORIONI; CAVALLARO, VALERIA; MARCELO PUIATTI; ADRIANA B. PIERINI; ANA PAULA MURRAY; ALICIA B. PEÑEÑORY

Mar del Plata

Congreso; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La enfermedad de Alzheimer (EA), es un trastorno neurodegenerativo que afecta a más de 36 millones de personas en el mundo. Aunque han pasado 100 años desde su descubrimiento, aún no se cuenta con fármacos adecuados para su tratamiento. La estructura de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) humana, determinada por cristalografía de rayos X, reveló que su sitio activo puede ser alcanzado sólo a través de una profunda y estrecha garganta catalítica. El sitio aniónico periférico (PAS) consiste en una zona menos definida, situada a la entrada de la garganta catalítica. Los inhibidores de AchE (IAchE), promueven un aumento en la concentración de ACh, mejorando la transmisión colinérgica. Sin embargo, el logro de potentes inhibidores que interaccionen con el sitio catalítico de AChE no representaría una significativa mejora a menos que haya una inhibición concomitante del PAS, el cual está asociado con la cascada neurotóxica característica de la EA a través de la agregación de placas β-amiloides (Aβ) inducida por AChE. Siguiendo esta lógica, los nuevos IAChE han sido diseñados para interactuar simultáneamente con ambos sitios: catalítico y periférico. Con estos conceptos en mente, hemos centrado nuestra atención en Solanocapsina, un alcaloide esteroidal aislado de Solanum pseudocapsicum L., que ha mostrado un interesante porcentaje de inhibición de la enzima AChE empleando el método de Ellman con un IC50 de 3,22 µM. Los estudios de docking molecular realizados, indican que este alcaloide se ubicaría en el PAS de la AChE, por lo que resulta un potencial inhibidor de la cascada amiloidogénica. Por este motivo, se plantearon transformaciones sobre los grupos funcionales reactivos de solanocapsina para mejorar la interacción del inhibidor con la AChE. Los resultados preliminares de docking de los derivados semisintéticos preparados, indican que la modificación del grupo amino primario con grupos aromáticos mejora la interacción con la enzima. Los nuevos ligandos sintetizados (por ejemplo iminas aromáticas orto o para sustituidas con grupos donores o tomadores de electrones) presentan una afinidad mayor que el precursor por el sitio catalítico. Esto sugiere que es factible la preparación de inhibidores híbridos o duales unidos a tacrina u otros amino-heterociclos aromáticos mediante un espaciador adecuado lo que daría lugar a estructuras potencialmente más activas.