Bencidamina inhibe la sulfoxidaci¨®n enantioselectiva del antihelm¨ªntico albendazole a nivel hep¨¢tico en ovinos

VIRKEL G.; MATÉ L.; LIFSCHITZ A.; BALLENT M.; SALLOVITZ J.; FAR¨ªAS C.; LANUSSE C.

Mar del Plata

Congreso; SAIC- SAFE- SAFIS; 2010

SAIC- SAFE- SAFIS

El antihelm¨ªntico albendazole (ABZ) experimenta un intenso metabolismo hep¨¢tico en rumiantes. Los sistemas enzim¨¢ticos citocromo P450 (CYP) y flavin-monooxigenasa (FMO) participan en la S-oxidaci¨®n de este f¨¢rmaco, originando un metabolito sulf¨®xido (ABZSO) m¨¢s polar y menos activo. La interferencia de ambas v¨ªas metab¨®licas podr¨ªa ser una herramienta ¨²til para retardar el metabolismo y la eliminaci¨®n de ABZ. La bencidamina (BCDM) es una droga con propiedades analg¨¦sicas y antiinflamatorias, sustrato del sistema FMO. El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto inhibitorio de BCDM sobre la biotransformaci¨®n de ABZ. Se incubaron microsomas hep¨¢ticos ovinos con ABZ (100 ¦ÌM) en ausencia (incubaciones control) y en presencia de BCDM (12.5-1000 ¦ÌM). Se cuantific¨® la formaci¨®n de ABZSO (HPLC fase reversa) y la de sus dos enanti¨®meros (-) ABZSO y (+) ABZSO (HPLC quiral). Se compararon las CI50 de BCDM y del sustrato/inhibidor cl¨¢sico de FMO metimazole (MTZ). Utilizando un ¡°pool¡± de microsomas se observ¨® inhibici¨®n de la actividad espec¨ªfica FMO-dependiente (S-oxidaci¨®n de MTZ) en presencia de BCDM a 750 ¦ÌM (Clint=53.2 mL/min*mmg) en comparaci¨®n con el control (Clint=95 mL/min*mg). La CI50 de BCDM para la formaci¨®n de ABZSO fue significativamente mayor (48 ¡À 5 ¦ÌM, p=0.0004) que la obtenida en presencia de MTZ (18 ¡À 4 ¦ÌM). Esto indica que BCDM es un inhibidor metab¨®lico 2.67 veces m¨¢s d¨¦bil que MTZ. La CI50 de BCDM para la producci¨®n del enanti¨®mero (+) ABZSO (reacci¨®n catalizada principalmente por FMO) fue 39 ¡À 2 ¦ÌM, resultando un 97 % menor (p=0.038) a la observada para la formaci¨®n CYP-dependiente de (-) ABZSO (290 ¡À 141 ¦ÌM). Se corrobora as¨ª la mayor eficacia de BCDM para inhibir la S-oxidaci¨®n de ABZ v¨ªa FMO. BCDM fue 2.44 veces m¨¢s d¨¦bil (p<0.0001) que MTZ para inhibir la formaci¨®n de (+) ABZSO. Estos resultados contribuyen a la b¨²squeda de herramientas farmacol¨®gicas para mejorar la disponibilidad y la eficacia antiparasitaria de ABZ en ovinos.