Actividad antifungica de una serie de N-arilbencilanilinas, hom¨®logas de homoalilaminas.

FRANCISCO GARIBOTTO; MAXIMILANO SORTINO; RICARDO D. ENRIZ; SUSANA A. ZACCHINO

Buenos Aires

Workshop; IV Workshop de Quimica Medicinal.; 2010

Introducci¨®n Homoalilaminas de estructura general I (Tabla 1) mostraron, en trabajos previos, buena actividad antif¨²ngica contra dermatofitos, grupo de hongos causantes de infecciones de piel en humanos.1,2 Del estudio de las caracter¨ªsticas estructurales de las mol¨¦culas activas, se lleg¨® a una primera conclusi¨®n de que ambos, el NH y el grupo al¨ªlico, jugaban un rol importante en la actividad antif¨²ngica. Sin embargo, algunos resultados posteriores sugirieron que el alilo no era indispensable para la actividad. Entre ellos, se demostr¨® que i) ciertas homopropilaminas ten¨ªan actividad antif¨²ngica frente a dermatofitos;1 ii) anilinas N-sustituidas con fragmentos heteroarilos an¨¢logas de hetaril homoalilaminas mostraban interesantes actividades antif¨²ngicas.31,2 Del estudio de las caracter¨ªsticas estructurales de las mol¨¦culas activas, se lleg¨® a una primera conclusi¨®n de que ambos, el NH y el grupo al¨ªlico, jugaban un rol importante en la actividad antif¨²ngica. Sin embargo, algunos resultados posteriores sugirieron que el alilo no era indispensable para la actividad. Entre ellos, se demostr¨® que i) ciertas homopropilaminas ten¨ªan actividad antif¨²ngica frente a dermatofitos;1 ii) anilinas N-sustituidas con fragmentos heteroarilos an¨¢logas de hetaril homoalilaminas mostraban interesantes actividades antif¨²ngicas.31 ii) anilinas N-sustituidas con fragmentos heteroarilos an¨¢logas de hetaril homoalilaminas mostraban interesantes actividades antif¨²ngicas.33 En base a ¨¦sto, preparamos aminas no homoal¨ªlicas con el mismo patr¨®n de sustituci¨®n que homoalilaminas previamente sintetizadas y comparamos sus actividades antif¨²ngicas, con el fin de determinar si el alilo es necesario para la actividad. Resultados Se sintetizaron las alquilfenil-arilaminas 12-22 siguiendo metodolog¨ªas reportadas,312-22 siguiendo metodolog¨ªas reportadas,3 an¨¢logas de las homoal¨ªlaminas 1-11 obtenidas en trabajos previos1,2 (Tabla 1) y se le determin¨®, a cada una, la Concentraci¨®n Inhibitoria M¨ªnima (CIM) frente a dermatofitos, siguiendo los lineamientos del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Tabla 1: Concentraci¨®n Inhibitoria M¨ªnima (CIM, ¦Ìg/mL) de homoalilaminas1,2 y de aminas an¨¢logas.1-11 obtenidas en trabajos previos1,2 (Tabla 1) y se le determin¨®, a cada una, la Concentraci¨®n Inhibitoria M¨ªnima (CIM) frente a dermatofitos, siguiendo los lineamientos del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Tabla 1: Concentraci¨®n Inhibitoria M¨ªnima (CIM, ¦Ìg/mL) de homoalilaminas1,2 y de aminas an¨¢logas.Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Tabla 1: Concentraci¨®n Inhibitoria M¨ªnima (CIM, ¦Ìg/mL) de homoalilaminas1,2 y de aminas an¨¢logas.1,2 y de aminas an¨¢logas. Sustituyentes R1 R2 R3 Comp Mg Tr Tm Comp Mg Tr Tm1 R2 R3 Comp Mg Tr Tm Comp Mg Tr Tm H H H 1 31,25 31,25 31,25 12 62,5 62,5 62,5 CH3 H H 2 >250 >250 >250 13 62,5 62,5 62,5 H H CH3 3 >250 >250 >250 14 62,5 62,5 125 H OCH3 H 4 >250 125 >250 15 125 125 125 OCH3 H H 5 >250 31,25 31,25 16 62,5 62,5 62,5 OCH3 H OCH3 6 >250 >250 >250 17 125 125 125 OCH3 OCH3 H 7 >250 >250 >250 18 125 125 125 O-CH2-O H 8 250 125 250 19 62,5 62,5 62,5 Cl H H 9 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 1251 31,25 31,25 31,25 12 62,5 62,5 62,5 CH3 H H 2 >250 >250 >250 13 62,5 62,5 62,5 H H CH3 3 >250 >250 >250 14 62,5 62,5 125 H OCH3 H 4 >250 125 >250 15 125 125 125 OCH3 H H 5 >250 31,25 31,25 16 62,5 62,5 62,5 OCH3 H OCH3 6 >250 >250 >250 17 125 125 125 OCH3 OCH3 H 7 >250 >250 >250 18 125 125 125 O-CH2-O H 8 250 125 250 19 62,5 62,5 62,5 Cl H H 9 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 1253 H H 2 >250 >250 >250 13 62,5 62,5 62,5 H H CH3 3 >250 >250 >250 14 62,5 62,5 125 H OCH3 H 4 >250 125 >250 15 125 125 125 OCH3 H H 5 >250 31,25 31,25 16 62,5 62,5 62,5 OCH3 H OCH3 6 >250 >250 >250 17 125 125 125 OCH3 OCH3 H 7 >250 >250 >250 18 125 125 125 O-CH2-O H 8 250 125 250 19 62,5 62,5 62,5 Cl H H 9 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 1253 3 >250 >250 >250 14 62,5 62,5 125 H OCH3 H 4 >250 125 >250 15 125 125 125 OCH3 H H 5 >250 31,25 31,25 16 62,5 62,5 62,5 OCH3 H OCH3 6 >250 >250 >250 17 125 125 125 OCH3 OCH3 H 7 >250 >250 >250 18 125 125 125 O-CH2-O H 8 250 125 250 19 62,5 62,5 62,5 Cl H H 9 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 1253 H 4 >250 125 >250 15 125 125 125 OCH3 H H 5 >250 31,25 31,25 16 62,5 62,5 62,5 OCH3 H OCH3 6 >250 >250 >250 17 125 125 125 OCH3 OCH3 H 7 >250 >250 >250 18 125 125 125 O-CH2-O H 8 250 125 250 19 62,5 62,5 62,5 Cl H H 9 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 1253 H H 5 >250 31,25 31,25 16 62,5 62,5 62,5 OCH3 H OCH3 6 >250 >250 >250 17 125 125 125 OCH3 OCH3 H 7 >250 >250 >250 18 125 125 125 O-CH2-O H 8 250 125 250 19 62,5 62,5 62,5 Cl H H 9 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 1253 H OCH3 6 >250 >250 >250 17 125 125 125 OCH3 OCH3 H 7 >250 >250 >250 18 125 125 125 O-CH2-O H 8 250 125 250 19 62,5 62,5 62,5 Cl H H 9 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 1253 OCH3 H 7 >250 >250 >250 18 125 125 125 O-CH2-O H 8 250 125 250 19 62,5 62,5 62,5 Cl H H 9 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 1252-O H 8 250 125 250 19 62,5 62,5 62,5 Cl H H 9 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 1259 >250 >250 >250 20 31,25 62,5 31,25 Br H H 10 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 12510 >250 >250 >250 21 125 125 125 F H H 11 >250 >250 >250 22 62,5 125 12511 >250 >250 >250 22 62,5 125 125 NH R11 R22 R3 I3 I NH R11 R22 R3 II3 II Los resultados mostraron que las aminas fueron, en general, m¨¢s activas que las homoalilaminas independientemente de la sustituci¨®n en el anillo A, constituyendo estos resultados nuevas evidencias de que el alilo no es necesario para la actividad en aminas secundarias del tipo arilbencilaminas