Síntesis, evaluación y relación estructura-actividad antifúngica de N-fenil-maleimidas 2,3-sustituidas.

MAXIMILANO SORTINO; SUSANA A. ZACCHINO; RICARDO D. ENRIZ

Buenos Aires

Workshop; IV Workshop de Química Medicinal; 2010

-         Introducción: N-fenil y N-fenilalquil maleimidas demostraron una importante actividad antifúngica frente a hongos patógenos y oportunistas para el humano.1 Por este motivo fueron utilizados como líderes para la síntesis y evaluación antifúngica de nuevos compuestos y con estos resultados realizar el estudio de la SAR y determinar los requerimientos estructurales mínimos necesarios para la actividad. -         Resultados: Se sintetizaron 97 compuestos que fueron evaluados por su actividad antifúngica. Para simplificar el estudio de la SAR, los compuestos fueron agrupados en dos grupos según la característica estructural que permitiesen analizar. -         (a) Análisis del efecto de la estructura del anillo: comparación de maleimidas (con distintos sustituyentes en posiciones R1 y R2) A, succinimidas B, ácidos maleámicos C y 4-hidroxi-2,3-dehidro-γ-lactamas D, todos sustituidos sobre N con grupos fenilo y fenilalquilo. La actividad de estos compuestos permitió analizar los efectos de: (a1) integridad del anillo, (a2) presencia del doble enlace, (a3) presencia de ambos grupos carbonilo y (a4) presencia de sustituyentes en R1 y R2. -         (b) Análisis del efecto de los sustituyentes sobre N: comparación de maleimidas no sustituidas en R1 y R2 con distintos sustituyentes sobre R0 fenilo, arilo, alquilo y fenilalquilo. Estas variaciones permitieron analizar el efecto sobre la actividad de: (b1) presencia de la cadena alquílica (b2) longitud de la cadena alquílica, (b3) presencia del grupo bencénico (b4) presencia de sustituyentes sobre el anillo bencénico. -         El análisis de la SAR permitió determinar el efecto sobre la actividad antifúngica de maleimidas de distintos elementos estructurales. Variaciones en la estructura del anillo maleimidas (apertura del anillo, eliminación de doble enlace, reducción de grupo ceto a alcohol o incorporación de sustituyentes) produjeron reducciones importantes de la actividad. Además, todas las maleimidas no sustituidas fueron activas y las variaciones de los sustituyentes sobre el N (fenilalquilo, alquilo y arilo) produjeron cambios menos importantes en la actividad antifúngica. -         Conclusiones: Las maleimidas no sustituidas son los compuestos más activos y poseen las características estructurales necesarias para que posean actividad antifúngica. A partir de estos resultados se podrá realizar el diseño racional de nuevos compuestos con el objetivo de obtener nuevas moléculas con mejor actividad antifúngica.