Gefitinib para el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado

PICHON-RIVIERE A,; AUGUSTOVSKI, F; GARCIA MARTÍ, SEBASTIAN; GLUJOVSKY, D; LOPEZ, A; REGUEIRO, A; REY-ARES, LUCILA; BARDACH, ARIEL; ELORRIAGA N; ALCARAZ A; VALANZASCA, P

Documento de evaluacion de tecnologias sanitarias

IECS

Año: 2010 p. 1 - 30

1668-2793

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres. La variante "no células pequeñas" (CPNCP) representa aproximadamente el 80% del total. La mayoría de los pacientes presentan al momento del diagnóstico enfermedad localmente avanzada (estadio III) o metástasis a distancia (estadio IV). El tratamiento incluye quimioterapia y radioterapia pero en general los resultados son pobres. Tecnología El gefitinib es un anticuerpo monoclonal que actúa mediante la inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) que se encuentra asociado a una tirosin quinasa que ha demostrado ser un oncogen capaz de inducir cáncer. Este receptor se encuentra sobreexpresado debido a mutaciones en algunos CPNCP. Métodos Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Resultados Gefitinib como monoterapia en pacientes con tratamientos quimioterápicos previos Se identificaron 4 ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados y controlados. En el año 2005, un estudio incorporó 1692 pacientes con CPNCP con falla de tratamiento de uno o dos esquemas de quimioterapia aleatorizados a recibir gefitinib o placebo; no evidenció un aumento significativo de la sobrevida (5,6 vs 5,1 meses; HR 0,89; IC 95% 0,77-1,02), salvo para los subgrupos de pacientes no tabaquistas (8,9 vs 6,1 meses; HR 0,67; IC 95% 0,49-0,92) y asiáticos (9,5 vs 5,5 meses; HR 0,66; IC 95% 0,48-0,91). Dos estudios publicados en 2008 incluyeron 1466 y 489 pacientes con fracaso de un tratamiento previo que incluyera platinos, aleatorizados a recibir gefitinib o docetaxel. En un estudio pudo demostrarse la no inferioridad de gefitinib y en el otro no. Un análisis posterior evidenció que la sobrevida libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva fueron mejores en el grupo gefitinib para aquellos pacientes que presentaban mutaciones del RFCE; sin diferencias en la sobrevida global. En 2010 el estudio ISTANA comparó gefitinib con docetaxel en 161 pacientes que hubieran recibido un tratamiento previo con platinos. La sobrevida libre de enfermedad fue más prolongada en el grupo gefitinib (HR 0,729; IC 95% 0,533 a 0,998), sin diferencias en la sobrevida total ni en la calidad de vida. Gefitinib como terapia combinada en primera línea Se identificaron 4 estudios clínicos multicéntricos aleatorizados y controlados. Dos estudios (INTACT-1 y 2) incorporaron 1093 y 1037 pacientes con CPNCP que se encontraran recibiendo un régimen doble que incluyera platinos, aleatorizados a recibir gefitinib o placebo, sin observarse aumento de la sobrevida. Hubo aumento de la respuesta tumoral solo en los pacientes con adenocarcinomas, carcinomas bronquioalveolares y mujeres. En 2008 y 2010, dos estudios incluyeron 673 y 604 pacientes aleatorizados a recibir quimioterapia con un régimen doble asociado a platino o el mismo régimen seguido de gefitinib. No se observó mejoría de la sobrevida total durante la duración de los estudios; un seguimiento alejado del estudio de 2008 reporta un aumento de la mortalidad en el grupo. El estudio más reciente reporta una mejoría en la sobrevida libre de progresión en el grupo gefitinib (HR 0,68; IC 95%, 0,57 a 0,80), y un aumento de la sobrevida total en el subgrupo de pacientes con adenocarcinoma (n=467; HR, 0,79; IC 95%, 0,65 a 0,98). Gefitinib como monoterapia en primera línea Se identificaron 4 estudios clínicos multicéntricos aleatorizados y controlados, realizados en países asiáticos. El estudio IPASS publicado en 2009, incluyó 1217 pacientes no fumadores o ex fumadores ligeros, con CPNCP avanzado de tipo adenocarcinoma, aleatorizados a gefitinib o quimioterapia con carboplatino más paclitaxel. La sobrevida libre de progresión fue mayor con gefitinib (HR 0,74, IC 95% 0,65-0,85), sin diferencias en la sobrevida global. Para los pacientes cuyos tumores contenían una mutación del RFCE, la sobrevida libre de progresión se prolongó significativamente con gefitinib (mediana de 9,5 frente a 6,3 meses, HR 0,48, IC 95% 0,36-0,64), mientras que en los que no tenían una mutación la sobrevida libre de progresión fue más corta con gefitinib (mediana de 1,5 frente a 6,5 meses, HR 2,85, IC 95%: 2,05 a 3,95). Otros dos estudios de fase III publicados en 2010 incluyeron 177 y 230 pacientes con mutaciones del RFCE, que fueron aleatorizados a gefitinib o quimioterapia con cisplatino más docetaxel o carboplatino más paclitaxel. La sobrevida libre de progresión se prolongó significativamente con gefitinib en ambos estudios con una mediana de 9,2 frente a 6,3 meses en uno de los estudios (HR 0,49, IC 95% 0,34-0,71) y de 10,8 vs 5,4 meses en el otro (HR 0,30 IC 95% 0,22-0,41). Políticas de cobertura y costo El costo en Argentina del tratamiento mensual con gefitinib es de $12.247 (pesos argentinos 2010) más IVA e incluye el test para detectar la presencia de mutaciones del RFCE. El Instituto de Salud del Reino Unido considera su cobertura en pacientes con test positivo para mutaciones del RFCE y la empresa CIGNA de Estados Unidos solo como monoterapia luego de la falla del tratamiento con platinos y docetaxel. El Consorcio Médico de Escocia no recomienda su uso por no considerarlo costo-efectivo. Conclusiones En cuanto a la utilidad del gefitinib tanto como monoterapia en primera línea de tratamiento como en pacientes con fracaso de uno o dos regímenes quimoterápicos previos, no se evidenció una mejoría de la sobrevida total pero si de la sobrevida libre de progresión. Se encontraron resultados contradictorios en relación a la utilidad del gefitinib agregado al esquema quimioterápico estándar con doble régimen asociado a platinos en primera o segunda línea. El beneficio se presenta exclusivamente en pacientes con mutaciones del RFCE por lo que es necesario disponer de un test para su determinación previo a la administración del tratamiento. El alto costo de esta droga en relación a los beneficios ofrecidos hace que su cobertura y uso no estén ampliamente extendidos y obligan a evaluar la utilidad en relación a los recursos disponibles en las organizaciones de salud de nuestro país.