Impacto de la terapia de inmunosupresión en las poblaciones de linfocitos T regulatorios en trasplante intestinal

IVANA IVANOFF MARINOFF; MARTÍN RUMBO

La Plata

Encuentro; Encuentro de Becaries de la UNLP 2020; 2020

Universidad Nacional de La Plata

El trasplante intestinal (TI) se aplica en casos de insuficiencia intestinal yfalla de nutrición parenteral total, siendo el rechazo del injerto lacomplicación más frecuente y con mayor morbimortalidad. Una mejorcomprensión de los mecanismos efectores y modulatorios es necesariapara desarrollar nuevas estrategias de control de alorreactividad con unamínima dosis de inmunosupresión (IS) como mantenimiento. Por razonesde toxicidad renal asociadas a la terapia inmunosupresora contacrolimus, se evalúa la posibilidad de su reemplazo por sirolimus. Esteúltimo es capaz de bloquear la respuesta efectora sin afectar lageneración de células T regulatorias (Tregs), pero aún no ha sidoestudiado su impacto en la generación Tregs en el TI. Se ha reportado quela administración de un anticuerpo monoclonal aCD45RC inducetolerancia e inhibición de la respuesta humoral en un modelo detrasplante cardiaco, pero mantiene la respuesta primaria y de memoria.Si bien el TI posee una complejidad mayor, hipotetizamos que laadministración de aCD45RC podría inducir tolerancia, controlando elproceso de rechazo.En el presente trabajo nuestro objetivo es analizar la dinámica de lasTregs del injerto en modelos experimentales a fin de determinar sucapacidad de controlar el rechazo y definir estrategias inmunosupresorasque maximicen la respuesta regulatoria con una mínima dosis de IS demantenimiento.En nuestro grupo contamos con un modelo murino de TI alogénico que,por su carácter heterotópico, permite caracterizar en detalle la cinéticadel rechazo de injerto. Para cumplir el objetivo, contamos con tresgrandes grupos de animales: grupo control isogénico, se realiza el TIempleando ratas Wistar como donante y receptor; grupo control derechazo, se realiza el TI entre ratas Sprague como donantes y Wistarcomo receptoras sin administración de IS; y el grupo con tratamiento, enel cual se realiza el TI alogénico con distintas terapias inmunosupresoras(monoterapia con tacrolimus, terapia combinada tacrolimus + sirolimus,tacrolimus + aCD45RC y tacrolimus + sirolimus + aCD45RC). Se llevarán acabo scores clínicos, estudios histopatológicos por tinción conhematoxilina-eosina, cuantificación de células apoptóticas por técnica deTUNEL y expresión de genes por qPCR (IL6, CXCL1, IL22, IL-17, IFN, IL13,IDO, entre otros). Asimismo, con el objetivo de estudiar la funcionalidaddel injerto se realizarán pruebas de absorción y permeabilidad paraglucosa. También se aislará y caracterizará poblaciones de células Tintestinales por citometría de flujo, evaluando activación (CD25+) yfenotipo (expresión de CD45RC, CD4, CD8, FOXP3, PD1, PDL1 y CD45RA).Esperamos correlacionar el éxito clínico de las distintas estrategiasanalizadas comparativamente con la generación de respuesta Tregulatoria en el injerto, lo cual permitirá mejorar la comprensión de larelación entre los distintos tipos de inmunosupresión y la generación derespuesta regulatoria.