Estudios de modelado molecular de N-bencil-2-feniletanaminas como inhibidores de colinesterasas

FLORENCIA CARMONA VIGLIANCO; PARRAVICINI, OSCAR; GARRO, ADRIANA; ENRIZ, RICARDO D.; KURINA-SANZ, MARCELA; ALEJANDRO A. ORDEN

Córdoba

Simposio; XXIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2021

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica (SAIQO)

Los alcaloides de las plantas de la familia Amaryllidaceae presentanprobada actividad biológica, y en particular galantamina se utiliza para eltratamiento paliativo en los primeros estadios de la enfermedad de Alzheimer(EA). Su uso se basa en la hipótesis colinérgica que propone que la inhibiciónde la actividad de las enzimas colinesterasas disminuye los síntomas cognitivosiniciales característicos de esta dolencia. Norbeladina y 4?-O-metilnorbeladina son precursores en labiosíntesis de todos los alcaloides de esta familia. En este trabajo nospropusimos estudiar el mecanismo de inhibición sobre acetil- ybutirilcolinesterasa (AChE y BChE) de una familia de 10 compuestos constituidapor 4?-O-metilnorbeladina y análogosno naturales con diferentes grados de oxigenación y halogenación obtenidos poraminación reductiva a partir de derivados de isovainillina y tiramina comopotenciales moléculas líderes para suplantar a los alcaloides naturales entratamientos paliativos de la EA.Los derivados con cloro en R1 y bromo en R1 y R4presentaron mayor actividad inhibitoria frente a AChE que los no halogenados.Por su parte, los derivados monosustituidos en el anillo A con cloro, bromo ehidroxilo en R3 resultaroninactivos frente a AChE, pero activos frente a BChE. Un análogo que destacó porsu actividad inhibitoria frente a ambas colinesterasas es el compuesto bromadoen R1, pero con el anillo B sin sustituir. Asimismo, se detectó queel análogo 2?-iodo-4?-O-metilnorbeladinatuvo excelente selectividad frente a BChE comparable con el valor de IC50de Gal. Para interpretar estos resultados se realizaron estudios teóricos de docking y modelado molecular utilizando modelos 3D de lasenzimas AChE de Torpedo californica y BChE de Equuscaballus. Así, se demostró que el compuesto bioactivo, 2?-bromo-4?-O-metilnorbeladina interacciona con losmismos residuos aminoacídicos que Gal en el sitio activo de AChE. Además, lapresencia de átomos de halógenos permite interacciones intermoleculares quefavorecen la estabilidad de los complejos, a excepción de aquellos demasiadovoluminosos que, por impedimento estérico, no pueden acceder al sitio activo deAChE. Por otro lado, se corroboró que sobre BChE el efecto inhibitorio aumentacon el radio atómico del halógeno ubicado en R1 ya que el sitioaniónico periférico de esta enzima esmás accesible por presentar menor número de residuos aromáticos. Se pudoexplicar la selectividad en la inhibición de BChE del compuesto bromado en R1pero sin el -OH en el anillo B mediante el estudio de una conformación particulardel derivado que determina que se produzca una interacción hidrofóbicaestabilizante. De esta manera, mediante los estudios teóricos se pueden explicarlos resultados de bioactividades teniendo en cuenta las característicasparticulares de los sitios activos de ambas enzimas.