Análisis de agentes antiproliferativos mediante simulaciones in silico

BRUNA-HAUPT, EZEQUIEL; GARRO HA; SÁNCHEZ, HERNÁN; GARCÍA, CELINA; GUTIERREZ, LUCAS JOEL; VEGA-HISSI, ESTEBAN G.; BALDONI, HECTOR; ENRIZ, R. D.; PUNGITORE, CARLOS

Rosario

Simposio; SINAQO 2023; 2023

SAIQO

La siguiente presentación se centra en la prospección de interacciones ligando-receptor mediante simulaciones in silico Docking proteína-ligando (DP-L) y Dinámica Molecular (DM). Se investiga el posible mecanismo de inhibición de los derivados activos de cumarina y estilbenos en blancos moleculares antitumorales y antirretrovirales (Taq ADN polimerasa (pol) y Transcriptasa Reversa MMLV, TR-MMLV) utilizados para desarrollar moléculas con actividad antiproliferativa. Estos estudios complementan ensayos de inhibición in vitro a nivel molecular previamente realizados.Se realizaron simulaciones de DP-L y DM en el sitio activo de Taq ADN pol utilizando los mejores inhibidores obtenidos en ensayos in vitro: los derivados de cumarina 5d (IC50 = 20.7 ± 2.10 µM) y 6c (IC50 = 48.25 ± 1.20 µM). En base a lo anteriormente expuesto, se obtuvieron los siguientes resultados: el derivado 5d se une a la Taq ADN pol a través de los residuos Glu345 y Asp505 mediante enlaces tipo puente de Hidrógeno con grupos funcionales claves del derivado. En el caso del derivado 6c, el residuo Asp505 resultó ser determinante en la formación del complejo proteína-ligando como inhibidor. Adicionalmente, se observaron interacciones entre los dos inhibidores y el sustrato natural de la enzima (ADN). En el caso del derivado de estilbeno 13h (IC50 = 148.74 ± 9.81 µM) activo frente a TR-MMLV, se pudo determinar una estabilización específica mediante interacciones Pi-stacking entre el anillo aromático Ph-F y el residuo Phe156 del sitio activo de la enzima. E.F.B-H agradece a UNSL (PROICO 2/2620), CONICET (PIP 112-202001-01091 CO), ANPCyT (PICT-2017-0785 Tipo D).