Estudios de modelado molecular de N-bencil-2-feniletanaminas como inhibidores de colinesterasas

CARMONA-VIGLIANCO F; PARRAVICINI, OSCAR; GARRO, ADRIANA; ENRIZ RD; KURINA SANZ M; ORDEN AA

Córdoba

Simposio; XXIII SINAQO; 2021

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica (SAIQO)

Los alcaloides de las plantas de la familia Amaryllidaceae presentan probada actividad biológica, y en particular galantamina se utiliza actualmente para el tratamiento paliativo en los primeros estadios de la enfermedad de Alzheimer. Su uso se basa en la hipótesis colinérgica que propone que la inhibición de la actividad de las enzimas colinesterasas disminuye los síntomas cognitivos iniciales característicos de esta dolencia. Norbeladina y su derivado de alquilación 4?-O-metilnorbeladina son precursores en la biosíntesis de todos los alcaloides de esta familia, tales como galantamina, crinina y licorina. En este trabajo nos propusimos determinar la actividad inhibitoria sobre acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa (AChE y BChE) de una familia de compuestos constituida por 4?-O-metilnorbeladina y una serie de análogos no naturales para así determinar si pueden considerarse moléculas líderes para suplantar a los alcaloides naturales en tratamientos paliativos de la enfermedad de Alzheimer. Se observó que los derivados con cloro en R1 y bromo en R1 y R4 del anillo A presentan mayor actividad inhibitoria frente a AChE que los no halogenados. Por su parte, los derivados sustituidos con cloro, bromo e hidroxilo en R3 resultaron inactivos frente a AChE, pero activos frente a BChE. Un análogo que destacó por su actividad inhibitoria frente a ambas colinesterasas es el compuesto bromado en R1, pero con el anillo B sin sustituir. Asimismo, resultó interesante detectar el análogo 2?-iodo-4?-O-metilnorbeladina con excelente selectividad frente a BChE comparable con el valor de IC50 de Gal. Para interpretar estos resultados se realizaron estudios teóricos de docking y modelado molecular utilizando modelos 3D de las enzimas AChE de Torpedo californica y BChE de Equus caballus. Así, se demostró que el compuesto bioactivo, 2?-bromo-4?-O-metilnorbeladina interacciona con los mismos residuos aminoacídicos que Gal en el sitio activo de AChE. Además, la presencia de átomos de halógenos permite interacciones intermoleculares que favorecen la estabilidad de los complejos, a excepción de aquellos demasiado voluminosos que, por impedimento estérico, no pueden acceder al sitio activo de AChE. Por otro lado, se corroboró que sobre BChE el efecto inhibitorio de los derivados halogenados aumenta con el radio atómico del halógeno ubicado en R1 ya que el sitio aniónico periférico de esta enzima es más accesible por presentar menor número de residuos aromáticos. Se pudo explicar la selectividad de 2?-bromo-4?-O-metilnorbeladina en la inhibición de BChE mediante el estudio de una conformación particular del derivado que determina que se produzca una interacción hidrofóbica estabilizante. Así, mediante los estudios teóricos se explicaron los resultados de bioactividades obtenidos, teniendo en cuenta las características particulares de los sitios activos de ambas enzimas.