IMPORTANTES EFECTOS SINERGICOS SELECTIVOS EN LA ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE SESQUITERPENOIDES ASOCIADOS A ANTIBIOTICOS COMERCIALES.

ALVA M; CARTAGENA E; ARENA ME; BARDÓN A

MENDOZA

Congreso; SAIQO; 2009

Las lactonas sesquiterpénicas de tipo melampólido aisladas de la hierba etnomedicinal  Acanthospermum hispidum DC1 ejercen una actividad moderada pero selectiva sobre bacterias patógenas humanas, resultando inocuas para cepas del género Lactobacillus (no patógenos). El uso y abuso de antibióticos comerciales (ATBs), los cuales son generalmente de amplio espectro, conlleva a la modificación de la flora intestinal ya que afecta también a bacterias beneficiosas de la microbiota intestinal y es causa de disbacteriosis. En virtud a estas propiedades selectivas de los compuestos aislados se investigaron posibles efectos sinérgicos entre los melampolidos  y los ATBs, a fin de disminuir la dosis de estos últimos y aumentar la selectividad del espectro de acción. Se diseñó un bioensayo rápido para evaluar el sinergismo de las mezclas de los melampólidos 1-8 con ATBs con diferentes mecanismos de acción. Las cepas patógenas ensayadas fueron: Staphylococcus aureus ATCC 6538 P, S. aureus F7 (meticilinoresistente), Enterococcus faecalis ATCC 39212 y E. faecalis F208 (ampicilinoresistente); y las cepas no patógenas: Lactobacillus paracasei ssp. CE 75, L. plantarum CE 105 y L. plantarum CE 358. Para la búsqueda de mezclas antibióticas selectivas y potencialmente aplicables en terapéutica, adaptamos la metodología Chequerboard MIC technique2: de la cual se obtiene el índice fraccionario de concentración inhibitoria (FICI) de cada mezcla: FICI = MIC (A+B) / MIC A + MIC (A+B) / MIC B. Existe sinergismo cuando FICI £ 0.5. El ensayo se realizó en medio líquido (MH) y el sistema EtOH-PEG 4002 se utiliza para disolver las sustancias liposolubles y como control. Los melampólidos que produjeron efectos sinérgicos en asociación con gentamicina (GEN) sobre todas las cepas patógenas fueron 4 y 7. Las sustancias 2, 4, y 8 en mezclas individuales con GEN disminuyen significativamente la MIC de >120 µg/ml a 1,5 µg/ml  (FICI = < 0.5) sobre S. aureus F7. Un marcado sinergismo también se observó en la combinación de 1, 2 ó 7 (individualmente) con GEN sobre E. faecalis F208 y OXA en combinación con 2 ó 4 sobre S. aureus F7. La MIC de OXA sobre E. faecalis F208 disminuyó de 60 µg/ml a 1.5 µg/ml (FICI = 0,28) por el agregado de cada uno de los siguientes melampolidos: 1, 4, 5 y 7. Las tres cepas del género Lactobacillus fueron resistentes a todas las mezclas ensayadas. Los efectos observados abren un importante camino en la búsqueda de formulaciones antibióticas tendientes a conservar y/o restablecer el balance poblacional de la flora intestinal en un individuo infectado por bacterias patógenas. R1 R2 R3 1 CHO H MeBut 2 CHO H i-Val 3 CHO OAc i-But 4 CHO OAc Ang 5 CHO OAc MeBut 6 CHO OH MeBut 7 CH2OH OAc i-But 8 CH2OH OAc Ang 1-Cartagena, E.; Bardón, A.; Catalán, C.A.N.; Hernández, L.R.; Joseph-Nathan, P. J. Nat. Prod. 2000, 63, 1323-1328. 2- Petersen, P.; Labthavikul, P.; Jones, H.; Bradford, P. A. J. Antimicrobial Chemotherapy 2006, 57, 573-576.