EFECTOS ANTIPROLIFERATIVOS DEL BORTEZOMIB EN CÉLULAS ENDOTELIALES TRANSFORMADAS POR EL RECEPTOR VIRAL GPCR ASOCIADO AL SARCOMA DE KAPOSI: PAPEL DE LA FOSFATASA MKP-3 Y P-ERK.

SUARES A; MORI SEQUEIROS GARCIA MM; PAZ C; GONZALEZ PARDO V

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LX REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

Laexpresión y activación del receptor acoplado a proteína G del Herpes virusasociado al sarcoma de Kaposi (vGPCR) promueven la activación de la vía NFkB,clave para la transformación tumoral de las células endoteliales y desarrollode la enfermedad. Previamente demostramos que Bortezomib (Btz) disminuye laactividad nuclear de NFkB e induce apoptosis en células endoteliales queexpresan el vGPCR (células vGPCR). Más aún, Btz aumenta la expresión de laproteína proapoptótica Bim e induce el clivaje de caspasa-3. Aquí investigamosel efecto de Btz sobre la proliferación de las células vGPCR y su correspondientemecanismo. Demostramos que Btz (0,25-1nM) disminuye el número de células,siendo efectivas las dosis 0,5nM (54,2 ± 18 %) y 1 nM (17,1 ± 5,6 %) vs. elcontrol (100 ± 23,2 %) e induce cambios en su morfología. MKP-3 es una MAPK fosfatasasque desfosforila a P-ERK1/2 y que también es capaz de desfosforilar al factorde transcripción FOXO1, promoviendo su localización nuclear y activación. Aquídemostramos que Btz induce los niveles de MKP-3, efecto seguido de una disminuciónen los niveles de P-ERK1/2 y P-FOXO1 en forma dependiente del tiempo (1,5-32 h)y la concentración (0,25‐1 nM). Btz (0,5nM) promovió la disminución de P-ERK1/2en el núcleo y la reorganización del citoesqueleto de actina. FOXO1 es necesariopara la transcripción del inhibidor del ciclo celular p21. En línea con ladesfosforilación y consecuente activación de FOXO1, se demostró que Btz (0,5nM,24h) aumenta los niveles del ARNm de p21 al mismo tiempo que disminuye laexpresión del factorde crecimiento vascular endotelial (VEGF). En conjunto, estos resultadossugieren que Btz inhibe la proliferación de las células vGPCR a través de unmecanismo que incluye la inducción de MKP-3, cuya actividad conduce a ladesfosforilación de P-ERK yP-FOXO1. La expresión de p21 como consecuencia de la activación de FOXO1 juntocon la menor expresión de VEGF contribuiría a una menor proliferación celular