Un modelo novel de desarrollo tumoral in vivo basado en la sobre-expresión de la enzima acil-coA sintetasa 4 (ACSL4) : su implicancia terapéutica.

ORLANDO ULISES; GARONA J; RIPIO G.; ALONSO D.; GOMEZ D.; DUARTE A.; MALOBERTI PAULA; AVAGNINA A.; SOLANO A.; PODESTA. E.J.

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; Reunión Científica Anual. Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2011

Sociedad Argentina de Investigación Clínica SAIC

La acil-CoA sintetasa ACSL4 se expresa en altos niveles en adenocarcinoma de colon y hepatocelular, y en cáncer de mama. Demostramos que la sola sobre-expresión de ACSL4 en la línea celular MCF-7 de cáncer de mama genera un fenotipo agresivo en estas células. Nuestro objetivo fue desarrollar un modelo novel de cáncer de mama humano en ratones nude que demuestre la acción de ACSL4 en el desarrollo tumoral. Mediante la transfección estable e inducible de la línea MCF-7 con el plasmido conteniendo el cDNA de ACSL4 bajo el control de tetraciclina desarrollamos una linea celular ( MCF7 tet-off /ACSL4) que exhibe un fenotipo agresivo y aumento de productos de la lipooxigenasa (LOX) y cicloxigenasa-2 (COX-2).  Se conoce que la inoculación de células MCF-7 en ratones  nude no generara tumores in vivo, sin embargo MCF-7 tet-off/ ACSL4 desarrollaron tumores, inhibibles por tratamiento con tetraciclina, que alcanzaron un tamaño de 468 mm3 a los 70 días  post inoculación. Estos resultados confirman el papel de ACSL4 en el desarrollo tumoral. Los tumores tienen baja expresión de los receptores de Estradiol y Progesterona e histologicamente son semejantes a los desarrollados por células MDA-MB-231 las que sobre-expresan  constitutivamente ACSL4. Los inhibidores de la COX-2  han sido considerados como una gran promesa terapeutica  en el tratamiento de cancer de mama sin embargo su utilizacion esta cuestionada debido a sus efectos cardiotoxicos. Enete trabajo logramos inhibir el crecimento de tumores en la linea celular MDA-MB-231  utilizando inhibidores de las enzimas ACSL4, LOX, y COX-2 y en concentraciones que per se no tienen efecto antitumoral. El sinergismo observado confirma el papel clave de la accion secuencial de ACSL4, LOX, y COX-2 en la regulacion del desarrollo del tumor y abre nuevas perpectivas terapeuticas basadas en tratamientos comnados para la reduccion de masa tumoral con la potencialidad de disminuir efectos adversos.