INVESTIGADORES
PODESTA Ernesto Jorge
congresos y reuniones científicas
Título:
) MECANISMOS ASOCIADOS A LOS EFECTOS ANTIPROLIFERATIVOS DE UN NUEVO ANÁLOGO DE VASOPRESINA SOBRE CÉLULAS DE CÁNCER
Autor/es:
ORLANDO U.1; GARONA J.2; DUARTE A.3; RIPOLL G.4; MALOBERTI P.5; PODESTÁ E.6; GOMEZ D.7; ALONSO D.8
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2009
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
Resumen:
La desmopresina (DDAVP) es un buen agente antitumoral en
modelos murinos de cáncer mamario y en ensayos veterinarios
en caninos. Este péptido se une al receptor V2 de vasopresina
presente en el endotelio vascular, elevando los niveles plasmáticos
del factor von Willebrand, factor VIII de la coagulación y
de activadores del plasminógeno mediante la activación de la proteína
G y la inducción de altos niveles de AMPc. V2 se expresa
en algunos tipos tumorales, incluyendo cáncer mamario y su expresión
ha sido asociada con mecanismos antiproliferativos. Introduciendo
racionalmente cambios en la estructura de la molécula
DDAVP se ha sintetizado un nuevo análogo denominado VQ
(1-desamino-4-valina-5-glutamina-8-D-arginina vasopresina) buscando
un compuesto con mayor actividad que la molécula
parental. En este trabajo, evaluamos la capacidad antiproliferativa
del análogo VQ sobre células de carcinoma mamario MCF7. La
incubación de VQ (100-1500 nM) sobre monocapas en crecimiento
exponencial de células MCF7 durante 72 h redujo significativamente
la proliferación celular (p<0.001) mostrando ser aún más
eficiente que la molécula parental DDAVP en el rango de dosis
de 500-1500nM (p<0.05). La inhibición en la proliferación también
se puede observar incubando las células con el análogo del AMPc,
el 8Br-cAMP (18.3±3.5; 25.2±6.8 y 39.3±7.7 % de inhibición respecto
del control para concentraciones de 0.1, 0.3 y 0.5 mM de
8Br-cAMP respectivamente). El tratamiento con 8Br-cAMP en presencia
de la mínima concentración de VQ que genera una respuesta
per se (100 nM) produce un efecto inhibitorio sinérgico
(p<0.01) (17.4 ±2.5 vs 35.3 ±2.3, 0.1mM 8Br-cAMP vs 0.1mM
8Br-cAMP + VQ). Este sinergismo también se observa cuando
se inhibe la proliferación con inhibidores de quinasas río arriba
de PKA tal como MAPK. Estos resultados sugieren que VQ estaría
operando a través de procesos de fosfo-defosforilacion de proteínas
en el efecto antiproliferativo sobre la línea celular MCF7.