Un mecanismo novel de inducción de la enzima COX-2 en la regulación del fenotipo agresivo en cáncer de mama: Participación secuencial y obligatoria de la acil-CoA sintetasa ACS4, el ácido araquidónico (AA) intramitocondrial y sus productos lipoxigenados.

PAULA MALOBERTI, ALEJANDRA DUARTE, ULISES ORLANDO, CRISTINA KARLÉS, FABIANA CORNEJO MACIEL, ANA FERNANDA CASTILLO, CRISTINA PAZ, ÁNGELA SOLANO, MARIA EUGENIA PASQUALINI Y ERNESTO J. PODESTÁ

Buenos Aires

Congreso; XII Jornadas Anuales de la Sociedad Argentina de Biología; 1201

Sociedad Argentina de Biología

Ha sido sugerido que la compartamentalización del ácido araquidonico (AA) en diferentes organelas podría ser un mecanismo para controlar los niveles y la metabolización del AA y su función. Nuestro laboratorio ha descripto un nuevo camino de liberación de AA en la mitocondria que dirige su metabolización a productos lipoxigenados. La enzima marcapaso es la acil-CoA sintetasa 4, específica para AA (ACSL4), .que se expresa principalmente en tejidos esteroidogénicos, no expresándose en hígado, colon y mama. El aumento en su expresión se observa en carcinoma de colon y hepatocelular y se la ha asociado al aumento de la proliferación celular. El mecanismo postulado es que la esterificación del AA a AA-CoA, estaría disminuyendo los niveles de AA libre necesarios para la inducción de la apoptosis. Sin embargo si este fuera el mecanismo, los niveles reducidos de AA también impedirían su metabolización a productos lipoxigenados y cicloxigenados ambos involucrados en la proliferación, y agresividad tumoral. La cicloxigenasa COX-2, ha sido relacionada como reguladora de la proliferación celular y procesos metastásicos y está sobre-expresada en tumores, principalmente en el carcinoma de colon y de mama. Las lipoxigenasas, también están sobre-expresadas en tumores y particularmente la 5-LOX estaría involucrada en cáncer de colon, pulmón, páncreas y mama con fenotipos altamente agresivos. Dado que la asociación entre la sobre-expresión de ACSL4 y los procesos tumorales puede ser de alta significación, el objetivo de este trabajo es comprobar si el nuevo mecanismo de generación de AA intramitocondrial está presente en las células de cáncer de mama y si el mismo está involucrado en el desarrollo del fenotipo agresivo en estas células. Demostramos que ACSL4 es clave en la generación de AA intramitocondrial y en la producción de sus metabolitos lipoxigenados y cicloxigenados en células humanas de cáncer mamario. Los resultados en términos de la sobre-expresión o inhibición de la expresión de ACSL4 demostraron que la enzima juega un papel causal en el control de la agresividad tumoral. Se describe por primera vez que ACSL4 controla la expresión de COX-2 y que esta regulación se realiza a través de la producción de compuestos lipoxigenados. Nuestros resultados permiten sugerir que la regulación de la proliferación, invasión y migración celular esta controlada por la interacción funcional de las enzimas ACSL4, LOX y COX-2 siendo la regulación de la expresión de ACSL4 el paso clave en este mecanismo. Nuestros resultados in vivo e in vitro también señalan que ACSL4 puede ser un nuevo blanco terapéutico. Más aún el hallazgo de la acción combinada de las enzimas ACSL4, LOX y COX-2 en los procesos cancerígenos, puede dar lugar al desarrollo de una terapia combinada y así disminuir los efectos nocivos de los antiinflamatorios no esteroideos inhibidores de COX-2, asociados a menudo con efectos adversos incluido sangrado gastrointestinal y toxicidad cardiovascular.