Jerarquía de feedbacks en osciladores biológicos: impacto en la robustez de las oscilaciones

JUAN IGNACIO MARRONE; HERNÁN E. GRECCO; ALEJANDRA C. VENTURA

Congreso; 103ª Reunión de la Asociación Física Argentina; 2018

En una amplia variedad de procesos celulares ocurren oscilaciones biologicas, entre ellos en las rutas derespuesta de calcio, en rutas metabolicas o dentro de redes regulatorias geneticas, como el sistema circadiano.Es de central importancia entender la inuencia de perturbaciones en la dinamica de estos sistemas. Numerosostrabajos experimentales y teoricos han examinado la robustez de distintos osciladores biologicos. Un simple lazo deretroalimentacion negativa (o feedback negativo) en genes o protenas interactuantes puede generar oscilacionessostenidas. Sin embargo, muchos osciladores biologicos poseen tambien un lazo de retroalimentacion positiva(o feedback positivo). El trabajo de Ferrell y colaboradores (Tsai et al., 2008) muestra que es generalmentedifcil ajustar la frecuencia de un oscilador de feedback negativo sin comprometer su amplitud, mientras que lososciladores que combinan feedbacks positivos y negativos pueden lograr una frecuencia ampliamente sintonizabley amplitud casi constante. Estos osciladores que combinan feedbacks positivos y negativos son osciladores derelajacion. Se construyen sobre un ciclo histeretico, en el cual hay un sistema biestable (basado en el feedbackpositivo) y un feedback negativo lento. Las oscilaciones en estos sistemas esencialmente representan un recorridoalrededor del ciclo histeretico. La frecuencia del oscilador esta determinada por cuan rapido es este recorrido, y laamplitud, dada por la 'distancia' entre las dos ramas biestables, es constante.En el trabajo de Ferrell se estudian los dos tipos de osciladores, de relajacion y basados en feedback negativo,mediante curvas de amplitud vs. frecuencia, las cuales presentan diferencias signicativas segun el tipo de oscilador.A su vez, en un trabajo de Baum y colaboradores (Baum et al., 2016), se analiza la robustez de diferentesosciladores, al medir como cambian la amplitud y el perodo frente a perturbaciones de los parametros quegobiernan la dinamica de los sistemas. Se denen sensibilidades para la amplitud y el perodo en funcion de loscambios que sufren ante perturbaciones, y se construyen gracos de dispersion o 'nubes' de sensibilidad con losresultados. Estos gracos presentan diferentes caractersticas segun los tipos de feedbacks involucrados. De estamanera, los trabajos de Ferrell y Baum proveen 'huellas digitales' para la caracterizacion de osciladores biologicos.Recientemente, en un trabajo de Kochanczyk y colaboradores (Kochanczyk et al., 2016) se construyo unmodelo computacional con el objetivo de explicar oscilaciones tipo pulso, encontradas experimentalmente, de laprotena ERK activa en una cascada de protenas MAPK. Este tipo de red de se~nalizacion tiene una gran importanciaen la biologa, al estar involucrada ERK activa en diferentes procesos celulares como crecimiento, diferenciaciony proliferacion. Kochanczyk y colaboradores estudiaron como es la jerarqua de los distintos feedbacks negativosinvolucrados, en funcion de su ubicacion respecto al feedback positivo. La combinacion de feedbacks presente enel modelo no solo da lugar a un oscilador de relajacion, que verica lo encontrado experimentalmente, sino queabre la posibilidad de encontrar otro tipo de oscilador, uno basado en feedback negativo, con series temporalesde forma sinusoidal. Hallar un oscilador basado en feedback negativo dentro del modelo de Kochanczyk puedeexplicar potenciales resultados experimentales.En el presente trabajo, se propuso encontrar, en el modelo computacional, una ruta en el espacio de parametrosque lleve al sistema de un oscilador de relajacion a uno de feedback negativo. Luego, se busco caracterizar elsistema a lo largo de la ruta, mediante estudios de la robustez en amplitud y perodo de las oscilaciones. Paraello, los trabajos de Ferrell y Baum fueron de suma importancia. A traves de curvas de amplitud vs. frecuencia(Ferrell) y gracos de sensibilidad (Baum), se pueden distinguir los dos comportamientos oscilatorios, y obtenervaliosa informacion acerca de la dinamica del sistema ante perturbaciones en los parametros que controlan lasreacciones involucradas.