EFECTO DE LA INMUNOFILINA FKBP51 SOBRE LA RESPUESTA A ESTRÉS MEDIADA POR EL HEAT-SHOCK FACTOR-1

MOLLINARI AM; GALLO LI; MARIO D GALIGNIANA

Congreso; LVII Reunión Anual de SAIC; 2012

SAIC

Estudios previos de nuestro laboratorio demostraron que la inmunofilina FKBP51 modula la localización subcelular y la respuesta biológica de factores nucleares tales como GR, MR, AR, p53 y NFkB. Estudios realizados por microscopía confocal y fraccionamiento subcelular demostraron que FKBP51 es una proteína mayoritariamente mitocondrial en todos los tipos celulares estudiados así como en diversos órganos murinos. El ayuno prolongado de los animales o la exposición de cultivos celulares a estrés oxidativo favorece la rápida translocación de FKBP51 al núcleo, sugiriendo que la activación del heat-shock factor (HSF) podría estar involucrada en tal efecto. Con el fin de confirmar esta hipótesis, cultivos celulares fueron expuestos a diversos tipos de estrés capaces de activar a HSF, tales como el shock térmico, luz UV, hiperosmolaridad, ayuno de aminoácidos o suero, inhibidores de la glutatión sintetasa (BSO), agentes oxidantes, lipopolisacáridos bacterianos, TNFa, inhibidores de la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos, inhibición de la actividad de Hsp90, etc. En todos estos variados casos, FKBP51 migró al núcleo y además, se concentró en los nucleolos. Cuando se estimularon células MEF KO para HSF1, la relocalización nuclear de la inmunofilina se atenuó o fue abolida. Estudios de coinmunoprecipitación demostraron que FKBP51 forma complejos con HSF1, y que la sobreexpresión de HSF1 ya concentra a FKBP51 en el núcleo (y en los nucleolos) aún en ausencia de estímulos externos. La exposición de células a arsenito formó los esperados gránulos de estrés en el citoplasma (TIAR y HDAC6 positivos), a los que se reclutó también FKBP51. Como estos gránulos también fueron observados en células MEF KO para HSF1, su formación es independiente de HSF1. No obstante, el número de células y de gránulos de estrés se vió incrementado por el knock-down de FKBP51 con un siRNA específico. Se concluye que FKBP51 tiene un rol protector directo sobre la respuesta a estrés medida por HSF1.