LA INMUNOFILINA FKBP51 SE LOCALIZA EN LA MITOCONDRIA Y POSEE ACCIÓN ANTIAPOPTÓTICA

GALLO LI; BAL DE KIER JOFFE E; PIWIEN-PILIPUK G; MD GALIGNIANA

Mar del Plata

Congreso; LIII Reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas, Reunión anual de la sociedad Argentina de Fisiología; 2008

SAIC

Las inmunofilinas (IMMs) de alto PM FKBP51 y FKBP52 forman complejos con receptores esteroidales vía su interacción con hsp90. Previamente demostramos que el retrotransporte de GR depende de FKBP52, la que forma un puente molecular con dineína. En cambio, poco se sabe sobre la función de FKBP51, por lo que en este estudio analizamos sus propiedades. Imágenes por microscopía confocal mostraron que FKBP51 es mayoritariamente mitocondrial (mt-51), lo que fue confirmado por colocalización con marcadores mitocondriales (MitoTracker, Cyt c, COX-IV y Tom20), microscopía electrónica y fraccionamiento celular. La señal de mt-51 fue abolida por un iRNA específico En la organela, mt-51 existe libre y asociada con mt-GR, con el que co-inmunoprecipita. Diversos estímulos translocaron a mt-51 al núcleo (ROS, luz UV, TNFα, LPS, etc.) por un mecanismo que mostró ser dependiente de la despolarización de la membrana mitocondrial y cuya cinética fue similar a la salida de Cyt c y a la translocación nuclear de mt-hsp70. La sobreexpresión de HSF1 provocó la concentración nuclear de mt-51, mientras que la IMM es siempre mitocondrial en células HSF1-/-. La sobreexpresión de FKBP51 incrementó la sobrevida celular frente a diversos tipos de injurias, mientras que su knock-down incrementó la muerte por apoptosis (evidenciada por condensación nuclear, fragmentación del DNA, activación de caspasas, tinción con anexina V, etc). Diversos tipos de células tumorales mostraron elevada expresión de FKBP51 concentrada constitutivamente en el núcleo, en particular, en los nucleolos colocalizando con nucleofosmina y nucleolina. Este reclutamiento de la IMM al componente fibrilar denso y granular del nucleolo se corresponde con acumulación nucleolar de rRNAs, tal como se evidenció por incorporación de BrUTP. En resumen, FKBP51 es una proteína mitocondrial, abundante en células tumorales donde se concentra en el nucleolo de manera dependiente de HSF1 y que posee acción antiapoptótica.