Un coactivador de la familia p160 inhibe la autofagia contribuyendo al desarrollo tumoral

P. N. FERNÁNDEZ LARROSA; C. ALVARADO; M.F. RUBIO; M. RUIZ GRECCO; S. MICENMACHER; L. PANELO; M. COSTAS

ONCOLOGIA CLINICA

AAOC

Año: 2011

1669-6336

Resumen: RAC3 es un coactivador de receptores nucleares, sobreexpresado naturalmente en diversos tumores. Además es coactivador del factor de transcripción NF-kB, involucrado en respuestas proliferativas, anti-apoptóticas, y de diferenciación.  Pero también puede inhibir la apoptosis, modular la actividad de kinasas y la TEM a nivel citoplasmático. Todo ésto permite definir a RAC3 como un oncogén. Por otra parte, la autofagia actúa como supresor de tumores en etapas tempranas, o como protector del mismo en etapas posteriores (ante hipoxia). El objetivo del trabajo fue dilucidar el rol de RAC3 como regulador de la autofagia, en diferentes condiciones del desarrollo tumoral. Una línea celular humana no tumoral  con valores bajos de RAC3 (HEK293) fue transfectada con un plásmido que expresa RAC3, o vector vacío (EV) como control, e incubadas en condiciones de ayuno o con rapamicina 0,5mM para inducir autofagia. Se utilizaron inhibidores específicos de las kinasas para analizar mecanismo de acción, al igual que se generó condiciones de Hipoxia para evaluar los niveles de RAC3 y autofagia en dichas condiciones. En ayuno, el 70% de las células con EV mostraron autofagosomas, mientras que las transfectadas con RAC3, sólo fueron positivas un 10% (p<0.01). Sin embargo, cuando éstas fueron incubadas con el inhibidor de la kinasa p38,  los valores revirtieron hasta un 68%. Por otra parte, cuando se incubaron líneas tumorales con altos niveles endógenos de RAC3 en condiciones de hipoxia, se observó un aumento en la autofagia, asociado con una disminución en la expresión de RAC3. En conclusión, la sobreexpresión de RAC3 inhibe la autofagia inducida por ayuno, y dicha modulación involucra la activación de la kinasa p38. Se podría interpretar que en etapas tardías del desarrollo tumoral, se generan condiciones de hipoxia, lo que induce una disminución en la expresión de RAC3, favoreciendo la autofagia, que protege el tumor hasta la angiogénesis.