Fisiopatología de la insuficiencia renal aguda

F IBARRA, E ARRIZURIETA

Nefrología Clínica - Intensivismo para Nefrólogos

Ediciones Journal

Lugar: Buenos Aires; Año: 2007; p. 1 - 6

FISIOPATOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Desde la fisiopatología, los denominados índices de insufiencia renal aguda (IRA) pueden explicarse conociendo las alteraciones bioquímicas y celulares que acontecen durante el desarrollo de la insuficiencia renal. Los trastornos bioquímicos y celulares producen las profundas alteraciones que clínicamente se expresan como un brusco descenso del filtrado glomerular con el consiguiente incremento de la urea y creatinina. Otro de los notables cambios del trastorno es que el paciente queda con una diuresis muy reducida (menor a 500 ml/día) o suspendida, excepto en aquellos casos de IRA no oligoanúrica que se observa en algunos casos provocados por nefrotóxicos. Como se verá, todos los marcadores utilizados revelan las profundas alteraciones estructurales y funcionales que se desarrollan durante la IRA, (T 1).   Alteración del Filtrado Glomerular:  El incremento de la urea y creatinina en el plasma son los marcadores del deterioro del FG. De acuerdo a los resultados de estudios clínicos y experimentales varios factores parecen conducir a este  descenso del FG. Un componente vascular, causado por la isquemia persistente, lleva finalmente a la vasoconstricción de la arteriola aferente y a la pérdida del mecanismo de autorregulación de la circulación renal y del feedback tubuloglomerular 1 Esto parece verse favorecido por un descenso de la actividad de la NOS endotelial (vasodilatadora) y un incredmento de la endotelina (poderosamente vasoconstritora)2, 3 Además aumenta el calcio intracelular en las fibras musculares lisas de la arteriola aferente lo que produce una respuesta mayor a estímulos vasoconstrictores como catecolaminas y ANG II 4 Sin embargo, en modelos experimentales y en circunstancias clínicas de isquemia se ha observado que el flujo renal se recupera rápidamente en pocas horas y el FG queda sumamente reducido. Otro de los mecanismos que podrían contribuir a esta falla del FG es la obstrucción tubular causada por los cilindros ubicados en la luz tubular, lo cuál provocaría un aumento de la presión intratubular con desaparición del gradiente transglomerular y suspensión del FG 5. Esto se ha visto también en modelos de obstrucción ureteral. Sin embargo no todos los nefrones parecen estar obstruidos o tener un grado de obstrucción tan marcado que justifique la suspensión del FG. Se ha comprobado que con la recuperación del FG los cilindros celulares intraluminales se desprenden y se recupera el flujo tubular 6 En situaciones experimentales, cuando el FG se ha restablecido también el uso de manitol puede aumentar el flujo del fluido tubular en algunos nefrones y además en teoría podría provocar una disminución de la tumefacción de las células afectadas 7 Otro de los mecanismos que podría estar involucrado en el descenso del FG es la denominada retrodifusión (backleak) de sustancias filtradas en el glomérulo. Dada la pérdida celular o la interrupción de la integridad intercelular secundaria a la isquemia, no hay un epitelio tubular que adecuadamente cumpla sus funciones 8 (Figura 2A) Esto podría ocasionar el paso directo de sustancias de la luz tubular al intersticio o capilar peritubular (retrodifunden). Aún de elementos no reabsorbibles como la inulina. Sin embargo, este fenómeno se ha apreciado más en modelos experimentales que en humanos 9  Como se puede apreciar, los factores que conducen a un descenso tan marcado del FG, característica de la IRA, son varios y podrían ser interdependientes.   Excreción Fraccional de Na+:   Normalmente el conjunto de nefrones (2000000) que componen las unidades funcionales de los riñones, reabsorben el 99% del Na+ filtrado en los glomérulos. La cantidad del catión que se encuentra en la orina es escasa comparada con la filtrada y responde al ajuste que se produce de acuerdo a la ingesta de sal. El túbulo proximal (TP) es el segmento que lleva la mayor parte del trabajo de reabsorción con el 60-70% de la carga filtrada. Le sigue el asa ascendente gruesa de Henle con 35% y finalmente, los segmentos distales y colectores completan el resto. ¿Qué expresa el aumento de la Excreción Fraccional de Na+ (EFNa+) en la insuficiencia renal aguda? Justamente una incapacidad de reabsorber o retener el catión para un determinado filtrado glomerular, de allí la expresión “fraccional”. Los riñones en estas condiciones no son capaces de cumplir su misión habitual y el Na+ aparece proporcionalmente elevado en la escasa orina que elimina el paciente. También este fenómeno se puede expresar en forma absoluta en términos de concentración urinaria de sodio; en situaciones de depleción o contracción de volumen, el Na+ urinario es menor a los 20 mEq/L, mientras que en una insuficiencia renal establecida el valor asciende a 40 o más mEq/L. ¿Qué causa esta alteración en la excreción/reabsorción de Na+? El sodio es reabsorbido, como se dijo previamente, en su mayor proporción en el TP. Allí el Na+ se reabsorbe por vía paracelular (pasiva) o transcelular utilizando un transporte activo primario o secundario. Entre los secundarios se encuentran los cotransportes con glucosa, amino ácidos o fósforo y el intercambiador Na+/H+. El transporte primario, que además proporciona la energía necesaria para el movimiento de los secundarios, es la bomba Na+, K+-ATPasa. En las células normales del nefrón la Na+, K+-ATPasa se halla ubicada en la membrana basolateral de las células epiteliales tubulares. Este hecho y la presencia en la membrana luminal (que posee ribete en cepillo) de transportadores secundarios, fundamentalmente el intercambiador Na+/H+ responsable del 60-70% de la reabsorción del Na+ apical, hace que la célula renal se halle polarizada, es decir tiene una distribución asimétrica de los transportadores y una carga eléctrica transmembrana diferente en las porciones apical o basolateral de la célula lo que genera una diferencia de potencial transepitelial en el túbulo renal. Esto es lo que permite el transporte vectorial de Na+ desde la luz tubular (filtrado glomerular) a la luz capilar (reabsorción). El alineamiento asimétrico apical-basolateral de los transportadores con la consiguiente polarización se mantiene gracias a proteínas de anclaje que permiten a los transportadores permanecer en sus sitios habituales. Entre estas proteínas la actina, que forma el denominado esqueleto celular o citoesqueleto y sus proteínas asociadas, ankirina y espectrina cumplen un rol fundamental 10. Las microvellosidades de la membrana apical tienen su propio citoesqueleto de actina, que permite mantener su estructura normal de ribete en cepillo y fija a las vellosidades al intercambiador Na+/H+ y otros transportadores 11. Toda esta estructura se mantiene gracias a una interacción actina-ATP o actina-ADP que, además de consumir energía, permite que las proteínas del citoesqueleto normalmente se ubiquen en la periferia celular y escasamente en la región perinuclear 12. Se ha comprobado tanto en humanos 13, como en animales de experimentación, que la menor llegada de sustratos metabólicos producida por la isquemia que precede a la insuficiencia renal aguda produce un descenso muy marcado de los niveles celulares de ATP y por consiguiente de la fuente de energía celular. Esto también se observa en cultivos celulares con isquemia química (deprivados de sustratos) o tratados con inhibidores de la fosforilación oxidativa 14. La disminución del ATP tiene dos consecuencias directas: la actina pierde su distribución normal y la polaridad celular desaparece. El transporte vectorial de Na+  se altera y el catión no se reabsorbe normalmente y aumenta su concentración en la orina y la EFNa+. En estudios de microscopía efectuados en tejidos de humano 13 y en cultivos 14, 15 se observa que la actina se polimeriza en depósitos perinucleares y pierde la ubicación periférica., la bomba de sodio pasa de la membrana basolateral a la apical o al citoplasma celular y el intercambiador Na+/H+ pierde su lugar en la membrana apical llegando incluso a aparecer junto con membranas de ribete en cepillo en la orina de estos pacientes 16. Además las células afectadas aumentan su volumen (tumefacción celular). La afectación del citoquesqueleto de actina se ve incrementada por el aumento de actividad de calpaina y caspasas, cisteíno-proteasas que degradan en forma directa o indirecta a las proteínas asociadas a la actina (ankirina y espectrina) 10,  17, 18 (Figura 3) Las cisteino-proteasas son dependientes del calcio, que se halla aumentado en las células afectadas 19 En algunos estudios experimentales se ha descripto que estos fenómenos pueden ser más importantes en machos que en hembras y potenciados por la testosterona 20. Como resumen de la importancia de la depleción de nucleótidos de adenosina en estas alteraciones, experimentalmente se observó que la reposición de ATP en algunos casos ha logrado mejorar el cuadro de IRA con una recuperación más temprana 21. Origen del sedimento anormal en la IRA: El sedimento típico de la IRA establecida se caracteriza por la presencia de cilindros celulares y granulosos o hialinos y células. Uno de los hallazgos recientes e importantes fue el de la viabilidad de algunas de estas células del sedimento urinario en la IRA. Son células epiteliales con origen en los túbulos renales dañados por el proceso patológico, algunas con aspecto bulloso. Cuando estas células son cultivadas pueden crecer en un medio apropiado 22, debido a que muchas de estas células son viables o con procesos de apoptosis en progresión, pero no necróticas. Aparecen en la orina porque se desprenden de la matriz extracelular a la que están adheridas (Figura 2A). El proceso de depleción del ATP celular produce una merma en la capacidad de las integrinas (proteínas de adhesión intercelular y con la matriz extracelular) de mantener a las células tubulares en su sitio. (Figura 3) La alteración se observa a lo largo del nefrón pero con mayor intensidad en el segmento S3 del TP. En la región medular externa se produce un defecto de perfusión con gran congestión vascular de la misma y esto incrementaría la hipoxia relativa habitual de esta zona del riñón. Se afectan, particularmente, el segmento S3 y al asa ascendente gruesa de Henle 23. De esta manera las células no dañadas son arrastradas por aquéllas necróticas y aparecen en la orina. Además este fenómeno está asociado a la formación de cilindros intraluminales (referido con anterioridad), que obstruyen la luz tubular en los segmentos distales. Las células tubulares están unidas entre sí y a la matriz extracelular donde se expresa una secuencia peptídica llamada Arg-Gly-Asp (RGD) 24. Esta secuencia puede pegarse a la de otras células que también la expresan y de esta manera formar los cilindros que obstruyen la luz tubular (Figura 2A). Una secuencia análoga pero alterada estructuralmente (cíclica) puede bloquear la expresión RGD y así evitar que las células se adhieran entre sí previniendo la obstrucción tubular (Figura 2B) 25. Las células desprendidas se encuentran en la luz de los túbulos con otros factores que favorecen la formación de cilindros, como el exceso de Na+ y la proteína de Tamm-Horsfall expresada y secretada por las células del asa gruesa de Henle. Así se forma un conglomerado semejante a un gel de células, Na+ y proteínas, que termina provocando obstrucción y dilatación tubular 26.                                                                 TABLA 1 : Indices de insuficiencia renal aguda Laboratorio Uremia Prerrenal Insuficiencia Renal Aguda Filtrado Glomerular Reducido Abolido Diuresis Reducida Menor a 500 ml/día Na+ Urinario (mEq/L) < 20 > 40 Excreción fraccional de Na+ (%) < 1 > 2 Excreción fraccional de urea (%) < 35 > 35 Creatinina en orina/creatinina plasma > 40 < 20 Osmolaridad urinaria (mosm/Kg H2o) > 500 < 400                             FIGURA 3: Representación esquemática del citoesqueleto de actina y proteínas asociadas ankirina (Ank) y espectrina en la membrana basolateral de una célula renal tubular normal. Las flechas indican los sitios en que actúan las cisteíno proteasas. CAM, proteína de adhesión celular.         FIGURA 2A: Secuencia que muestra epitelio tubular renal normal (dibujo superior), luego los cambios que sufre en una injuria subletal (hay paso de proteínas de adhesión de la membrana basolateral a la luminar) y finalmente cómo las células desprendidas se pegan entre sí (dibujo inferior).             FIGURA 2B: representación esquemática del tratamiento con péptidos cíclicos RGD sobre la adhesión de células desprendidas. El exceso de péptidos cíclicos RGD libres (círculos negros) bloquea la expresión de la secuencia RGD correspondiente en las células desprendidas y previene la adhesión de células entre sí y la formación de conglomerados celulares. Comparar con Figura 1A, dibujo inferior.           FIGURA 1 Representación esquemática del nefrón mostrando las regiones que presentan mayors alteraciones en la insuficiencia renal aguda. S3, segmento 3 del túbulo contorneado proximal.