Estrógenos ambientales y fertilidad: Efecto de xenoestrógenos sobre el eje hipotálamo-hipofiso-gonadal

MONJE LUCAS DANIEL

FABICIB

Ediciones UNL

Lugar: Santa Fe; Año: 2011 vol. 15 p. 180 - 182

0329-5559

Resumen El sistema límbico está conformado por varias estructuras cerebrales interconectadas ubicadas alrededor del tálamo y debajo de la corteza cerebral. Entre las estructuras más importantes que conforman el sistema límbico se destacan el hipotálamo y el hipocampo. En los mamíferos este conjunto de estructuras es el encargado de gestionar respuestas fisiológicas adecuadas ante estímulos medioambientales específicos y de integrar la información ambiental a través del aprendizaje. El principio central de la diferenciación sexual del cerebro en numerosos mamíferos es que el mismo es ?bipotencial? y se desarrolla de forma diferente en machos y hembras bajo la influencia de hormonas esteroides sexuales durante el período perinatal. Los estrógenos llevan a cabo sus funciones biológicas a través de los receptores de estrógeno α y β (ERα y ERβ), los cuales tienen alta expresión en estructuras límbicas e importantes diferencias en su acción biológica. El descubrimiento de sustancias químicas con actividad agonista/antagonista de hormonas endógenas presentes en el medioambiente (xenoestrógenos) ha despertado el interés en conocer su relación con patologías reproductivas y del desarrollo. El bisfenol A (BPA) constituye un notable ejemplo de perturbador endocrino debido a su masiva utilización en la manufactura de plásticos y su amplia distribución. Por otro lado, el dietilstilbestrol (DES) es un estrógeno sintético que fue ampliamente utilizado en mujeres embarazadas para evitar complicaciones en el embarazo. Estudios recientes han reportado una exposición significativa de fetos humanos a BPA debido a su presencia en sangre materna, tejido placentario y sangre del cordón umbilical. Recientemente el Programa Nacional de Toxicología de EE. UU. reportó que ?existe cierta preocupación por los efectos sobre el cerebro, la conducta y la próstata de fetos, infantes y niños a los niveles actuales de BPA a los que estamos expuestos los humanos?. Por lo anteriormente expuesto, el objetivo general de este trabajo fue evaluar la influencia de la exposición neonatal temprana a xenoestrógenos sobre el desarrollo del sistema límbico en ratas. Para esto nos propusimos estudiar los efectos de dicha exposición sobre estructuras hipotalámicas implicadas en la diferenciación sexual del cerebro y sobre la neurogénesis hipocampal. Nuestros resultados demostraron que la exposición neonatal temprana a los xenoestrógenos BPA y DES provoca alteraciones sobre la neurofisiología hipotalámica e hipocampal, las cuales están presentes desde el período posnatal temprano y se manifiestan hasta la etapa adulta. Además, los efectos de la exposición a BPA sobre el eje hipotalámico observados a lo largo de la vida de los animales demostraron ser dosis-dependientes y algunos de ellos fueron exclusivamente observados en las hembras expuestas a la dosis más baja utilizada en este estudio (50 µg BPA/kg). En ratas hembra adultas expuestas a BPA durante el período posnatal temprano, observamos alteraciones tanto en la respuesta estrógeno-dependiente de la red neuronal encargada de regular los picos preovulatorios de gonadotropinas y el ciclo estral, como así también en la sensibilidad hormonal normal de la red neural que gobierna la conducta sexual. Nuestros resultados sugieren que los efectos dosis dependientes del BPA podrían estar mediados por una cascada de mecanismos moleculares que involucran la expresión de cofactores de transcripción y el uso diferencial de los promotores génicos del ERα. Observamos también que las dosis altas y bajas de BPA perturban diferencialmente la expresión de cofactores transcripcionales específicos de la respuesta estrogénica (SRC 1, REA) en núcleos hipotalámicos. Estos cambios dosis-específicos del repertorio de cofactores transcripcionales podrían ser los responsables de la activación/silenciamiento de distintos promotores génicos, determinando de esta manera la respuesta transcripcional de las neuronas y alterando en última instancia la neurofisiología del animal. Por otra parte, demostramos que el xenoestrógeno DES afecta la proliferación y supervivencia de las células progenitoras neuronales en el giro dentado del hipocampo. A pesar de que la EPA de EE. UU. y la Comisión Europea establecieron una dosis de 50 µg/kg/día como ?dosis segura? e ?ingesta diaria tolerable?, respectivamente; los resultados presentados en esta tesis indicarían la necesidad de replantear la discusión acerca de qué dosis deben ser consideradas seguras. Estos resultados son inquietantes en lo que respecta a la salud pública, ya que en el transcurso de esta tesis confirmamos que la exposición a dosis bajas de compuestos ambientales hormonalmente activos durante las etapas tempranas del desarrollo afectan la diferenciación del cerebro y podrían afectar el desempeño reproductivo durante la etapa adulta. Esto es particularmente importante ya que muchos de los efectos provocados por los perturbadores endocrinos permanecen silentes durante largos períodos de tiempo, activándose frente a estímulos endocrinos como la pubertad, la madurez sexual, la gestación. Por último, es necesario generar conciencia acerca de las consecuencias adversas de la exposición a perturbadores endocrinos sobre la población actual y las generaciones venideras.