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Los receptores de estrógeno alfa (REa) juegan un papel importante en la regulación del crecimiento del cáncer de mama. En carcinomas mamarios murinos que expresan REa y receptores de progesterona (RP) demostramos que el 17-β-estradiol (E2) y los antiprogestágenos (RU486) inhiben el crecimiento tumoral. Paradójicamente, el antiestrógeno puro ICI 182780 (ICI) tuvo el mismo efecto. Postulamos que los REa son necesarios para el crecimiento tumoral porque a) inducen la síntesis de RP o b) interaccionan con el RP. Con el objetivo de discernir entre ambas hipótesis evaluamos en tumores C4-HD y C4-HI: a) el nivel de fosforilación del REa en pSer118 y pSer167; b) el efecto del bloqueo de REa sobre la expresión de RP y la incorporación de 3H-timidina; c) la interacción de REa y RP a nivel nuclear. Por inmunohistoquímica, Western blot e inmunofluorescencia (IF) de tumores HD creciendo con MPA, y HI, demostramos alta expresión de pSer118 y pSer167. Los resultados fueron similares en cultivos primarios de células epiteliales creciendo en ausencia de MPA (estado de quiescencia) y en presencia de MPA (estado proliferativo), indicando que la activación de REα no es suficiente para estimular la proliferación. El tratamiento con ICI (1μM) o con RNAi-REadisminuyó los niveles de REa y no afectó los de RP evaluados por Western blot. Sin embargo, hubo una disminución de la proliferación celular inducida por MPA (ICI 0.5μM p<0,001; RNAi-REa; HD 33.5±2.1%, HI 35.15±11.5% de inhibición p<0.05). Estudios de co-inmunoprecipitación (tumores) y de microscopía confocal (IF, en tumores y en cultivos), sugieren una interacción nuclear de ambos receptores. Los resultados demuestran que la activación de REa es insuficiente para el crecimiento tumoral. La interacción física entre ambos receptores a nivel nuclear, aparecería como un mecanismo novedoso en la proliferación mediada por RP en este modelo.

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