LOS NIVELES DE EXPRESIÓN DE LA ISOFORMA A DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA (RPA) MODULAN LA SENSIBILIDAD A LOS ANTIPROGESTÁGENOS EN CARCINOMAS MAMARIOS EXPERIMENTALES.

V WARGON; S GIULIANELLI; JP CERLIANI; V NOVARO; C LANARI

Mar del Plata, Argentina

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica, SAIC.; 2008

SAIC

A partir de un tumor mamario murino hormono-dependiente se generaron variantes independientes: C4-HI, sensible al antiprogestágeno RU486 (RU), a partir del cual, se generó, por presión selectiva, la variante C4-HIR con resistencia adquirida al RU; y la variante C4-2-HI con resistencia de novo al RU. Hemos demostrado que tanto la resistencia de novo como la adquirida están asociadas a una menor expresión de RPA. La expresión de RPA está silenciada por metilación de su promotor en el tumor C4-2-HI y éste al ser cultivado en plástico mantiene la resistencia al RU. Sin embargo, células C4-HIR en plástico son sensibles al RU y expresan RPA. Nuestra hipótesis es que los niveles de RPA determinan la sensibilidad al RU en los carcinomas mamarios. El objetivo de este trabajo fue a) evaluar la respuesta al RU al cultivar las células en matrigel, o al reinocularlas in vivo; b) evaluar si el tratamiento de C4-2-HI con un agente desmetilante induce la reexpresión de RPA y la sensibilidad al RU y c) comparar el efecto de RU in vivo en dos líneas de cáncer de mama humano, una de las cuales sobre-expresa PRA. El RU induce muerte celular en cultivos C4-HI y C4-HIR en matrigel, mientras que células C4-2-HI son resistentes. Las células C4-HIR, que recuperan la expresión de RPA y la sensibilidad al RU en plástico, al ser reinoculadas en ratones crecen más en presencia de RU que en su ausencia (p<0.001). Tumores C4-2-HI tratados con el agente desmetilante 5´AZAdc tanto en cultivo en plástico (5x10-7M; p<0.05) como in vivo (1 mg/kg/dia; p<0.05) recuperan la expresión de PRA y la sensibilidad al RU. Por último, el crecimiento de tumores generados en ratones nude con células T47D que sobre-expresan PRA es disminuido en presencia de RU (12 mg/kg/día; p<0.05). En conclusión hemos logrado revertir la resistencia de novo al RU mediante un agente desmetilante y hemos demostrado que los niveles de expresión de RPA median la regresión tumoral inducida por antiprogestágenos.