EFECTO INHIBITORIO DE ESTRÓGENOS EN CÁNCER DE MAMA EXPERIMENTAL: EFECTO DE AGONISTAS ESPECÍFICOS DEL RECEPTOR DE ESTROGENO ALFA Y BETA.

WARGON, VICTORIA; SOLDATI, ROCÍO; GIULIANELLI, SEBASTIÁN; CERLIANI, JUAN PABLO; DO CAMPO, PABLO; MOLINOLO, ALFREDO; VOLLMER, GÜNTER; VANZULLI, SILVIA; LANARI, CLAUDIA

Mar del Plata

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica, SAIC; 2009

SAIC

Los estrógenos pueden estimular o inhibir el crecimiento del cáncer de mama. En el laboratorio desarrollamos carcinomas mamarios murinos inducidos por acetato de medroxiprogesterona, que expresan receptores de estrógenos (RE) alfa (a) y beta (b), y receptores de progesterona (RP), cuyo crecimiento es inhibido por 17-b-estradiol (E2). Habíamos demostrado in vitro, que tanto el agonista de REa 4,40,400-(4-propyl-(1H)-pyrazole-1,3,5-tryl)trisphenol (PPT) ó el del REb (4-hydroxy-phenyl)-propionitrile (DPN) inhibían el crecimiento de células epiteliales C4-HI. El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto específico de los agonistas in vivo usando los tumores C4-HI y 32-2-HI. Se trataron ratones portadores de tumores sc (7/grupo) con E2, PPT o DPN (3mg/kg/día) por 2 semanas. Tres tumores por grupo fueron extirpados a las 24-72 hs y se evaluó morfología, índice mitótico y apoptótico, y la expresión de RE, RP, y proteínas apoptóticas por inmunohistoquímica. Los 3 compuestos mostraron efectos inhibitorios durante las primeras 72 horas de tratamiento (p<0.01). Luego sólo el PPT inhibió el crecimiento tumoral aunque menos que el E2. Se observaron cambios morfológicos asociados a regresión y un incremento en el índice apoptótico (p<0.001) con todos los tratamientos. El índice mitótico disminuyó en tumores tratados con E2 y PPT (p<0.001). Todos presentaron un aumento en la expresión de Bax, (p<0.001), laminina e integrina a6 y una disminución significativa en la expresión de REa, Bcl-xl y Bcl-2 (p<0.001). El aumento en la expresión del factor inductor de apoptosis (AIF) fue específico para DPN y la activación de caspasa 9 específica de PPT (p<0.001). Demostramos la participación de la vía intrínseca de apoptosis en la inhibición tumoral mediada por REa y la superioridad terapéutica del PPT sobre el DPN in vivo, no detectada in vitro, sugiriendo la participación de cambios sistémicos inducidos por DPN que podrían estimular el crecimiento tumoral.