LA ACTIVACIÓN CONSTITUTIVA DE FGFR-2 ESTIMULA EL CRECIMIENTO TUMORAL EN CÁNCER DE MAMA A TRAVÉS DEL ERa

GIULIANELLI, SEBASTIÁN; PEREZ PIÑERO, CECILIA; GUILLARDOY, TOMAS; GOROSTIAGA, MARIA ALICIA; LANARI, CLAUDIA

Mar del Plata

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica, SAIC; 2015

SAIC

La activación ligando-independiente de receptores para estrógenos (ERa) y progesterona (PR) en cáncer de mama representa un mecanismo de resistencia a las terapias convencionales que buscan bloquear principalmente la acción del ERa. Demostramos que el factor de crecimiento fibroblástico 2 (FGF2), a través de su receptor (FGFR-2), induce proliferación celular y crecimiento tumoral en modelos humanos y murinos de la enfermedad, involucrando la activación del PR y del ERa. Mientras que la mutación C278F, que induce dimerización y activación constitutiva del FGFR-2 (FGFR-2CA), tiene un rol protumorigénico involucrando al PR. El objetivo del trabajo fue describir dicha mutación en términos de proliferación celular y crecimiento tumoral en un modelo experimental de cáncer de mama estrógeno dependiente. Generamos la línea celular MCF-7 con sobreexpresión estable de FGFR-2CA (R2CA) junto con su respectivo control con el vector vacío (pcDNA3). Demostramos que las células R2CA presentan un aumento significativo en la activación de Erk1/2 (p<0.05) y ERa (p<0.01), junto con un incremento en la expresión de PR y pS2 (p<0.05), en comparación a la línea pcDNA3 en condiciones basales. Además, las células R2CA tuvieron una mayor tasa de proliferación en las mismas condiciones mencionadas que las células control (p<0.001), y dicha estimulación fue bloqueada con el inhibidor de FGFRs, el BGJ398 como así también con el antiestrógeno ICI182780 (p<0.001). Finalmente, las células R2CA fueron capaces de crecer en ratones NSG en ausencia de estrógenos (E2). Paralelamente generamos xenotransplantes con ambas líneas en presencia de E2 (pellet 5mg), observando un crecimiento tumoral significativamente mayor (p<0.05) en las células R2CA respecto a la línea control. Los resultados presentados indican que la mutación C278F en el FGFR-2 sería capaz de alterar la señalización no sólo por PR sino también por ERa, mediando proliferación celular y crecimiento tumoral en cáncer de mama.