Modulación positiva de la señalización de la insulina por angiotensina-(1-7) en corazón de rata.

MUÑOZ M, ARGENTINO D, DOMINICI F, TOBBLI J, TURYN D.

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; 50 Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2005

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El receptor de insulina (IR) se autofosforila en respuesta a insulina (INS). Dicho efecto resulta en la posterior fosforilación de varios sustratos citosólicos incluyendo el IRS-1 y el IRS-2 que  funcionan como proteínas de anclaje para las enzimas PI 3-quinasa y JAK2 que resultan activadas luego de la unión a IRS-1 y -2. Posteriormente se estimula la actividad de la enzima Akt, que media varias de las acciones de la INS. La elevación crónica de angiotensina (Ang) II induce insulinoresistencia por mecanismos aún desconocidos. A través de la activación del receptor AT1  y JAK2, la Ang II estimula en forma aguda varios componentes de la cascada de señalización de la INS. Por el contrario, la co-administración de INS y Ang II produce una disminución en la respuesta a la INS, lo que explicaría la insulinoresistencia asociada a un exceso crónico de Ang II. Se ha sugerido que la Ang-(1-7) se opone a muchas de las acciones de la Ang II.  En base a esta evidencia postulamos que la Ang-(1-7) podría modular positivamente las acciones de la INS. Para ello se investigó el efecto de la Ang-(1-7) sobre la transducción de la señal de insulina in vivo. Ratas Sprague Dawley fueron inyectadas via vena cava inferior con Ang-(1-7), Ang II o INS y se midió el nivel de fosforilación de diversas proteínas en corazón. La administración de Ang-(1-7) 10 nM indujo un aumento significativo de la fosforilación de IRS-1 y -2, JAK2 y Akt; mientras que la Ang II estimuló la fosforilación de IRS-1 y -2, JAK2 pero no de Akt. En ningún caso se observó fosforilación del IR. La coadministración de INS y Ang II originó un nivel de fosforilación de IRS-1, IRS-2 y Akt menor al inducido por INS. Cuando a la mezcla de Ang II e INS se le agregó Ang-(1-7) se restauró la fosforilación de IRS-1, IRS-2 y Akt. La Ang-(1-7) estimula la transducción de la señal de INS en corazón de rata y puede contrarrestar el efecto inhibitorio ejercido por la Ang II a este nivel. Así la Ang-(1-7) contribuiría a mejorar la sensibilidad a la INS en el corazón.