Derivados de 1,3-dihidroxiacridona: Diseño y síntesis de nuevos inhibidores de Akt1

CINTIA A. MENÉNDEZ; A. PAULA IRAZOQUI; AGUSTINA GONZALEZ; H. SEBASTIÁN STEINGRUBER; GUSTAVO A. APPIGNANESI; CLAUDIA BUITRAGO; DARÍO C. GERBINO

Córdoba

Simposio; XXIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2021

Universidad Nacional de Córdoba

Los métodos in-silico aplicados al diseño racional de fármacos, constituyen unaherramienta valiosa para identificar nuevos principios activos para diversas afecciones. Elobjetivo de este trabajo involucra el diseño racional, posterior síntesis y evaluación de nuevosinhibidores de Akt1. Dicha enzima pertenece a la familia de las serina/treonina proteínasquinasas; y desempeña funciones centrales vinculadas con la proliferación, supervivencia,diferenciación y viabilidad celular.Recientemente, fue informada la estructura cristalográfica de Akt1 con el inhibidor PS653(dibenzo[cd,g]indazol-6(1H)-ona). Dicho ligando se une en el sitio catalítico de la enzima, ycomparte motivos de unión con el sustrato natural ATP (adenosina trifosfato).a Basados enestos antecedentes, realizamos estudios teóricos (docking y dinámica molecular) tendientes acomprender y racionalizar el modo de acción de este compuesto heterocíclico y propusimosnuevos derivados estructurales basados en un esqueleto tricíclico fusionado dedibenzopiperidin-4-ona, como potenciales inhibidores de Akt1 (Figura 1).De este modo, se estimaron mediante integración termodinámica las energías libres deunión de una nueva serie de derivados de 1,3-dihidroxiacridona del tipo I (Tabla 1). Debido a loalentador de estos resultados, decidimos llevar a cabo la síntesis de los mismos y determinarsu actividad biológica en cultivos de células de cáncer muscular.