Modulación de la producción de citoquinas por moléculas coestimulatorias en la infección por Mycobacterium tuberculosis.

GUSTAVO J MARTÍNEZ; VIRGINIA PASQUINELLI; M. FLORENCIA QUIROGA; LILIANA CASTRO ZORRILLA; ROSA M MUSELLA; MARÍA SAAB; MATIAS BALDINI; VERÓNICA GARCÍA

Mar del Plata, Argentina

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2004

Sociedad Argentina de Inmunología

Modulación de la producción de citoquinas por moléculas coestimulatorias en la infección por Mycobacterium tuberculosis.  MARTINEZ, GUSTAVO; PASQUINELLI, VIRGINIA; QUIROGA, FLORENCIA; CASTRO ZORRILLA, LILIANA; MUSELLA, ROSA; SAAB, MARIA; BALDINI, MATIAS; GARCIA, VERONICA. La respuesta inmune efectiva contra micobacterias requiere producción de citoquinas Th1 por linfocitos T activados (LT).  Como las moléculas coestimulatorias participan en la modulación del patrón de citoquinas producido por LT activados, investigamos el rol de moléculas inhibitorias, como CTLA-4 y PD-1, y moléculas inductoras de activación celular, como SLAM e ICOS, en la tuberculosis humana. Participaron en el estudio dos grupos de pacientes con tuberculosis: individuos de alta y baja respuesta (AR y BR respectivamente) frente a estimulación con sonicado de Mycobacterium tuberculosis (según proliferación y producción de IFN-g). La estimulación antigénica incrementó significativamente la expresión de CTLA-4, PD-1, ICOS y SLAM en LT de pacientes AR y dadores sanos (DS), pero no modificó los niveles de estas moléculas en pacientes BR. Al evaluar el patrón de citoquinas luego del agregado en cultivo de anticuerpos específicos, se observó que la estimulación con M. tuberculosis o estímulo policlonal, conjuntamente con anti-CTLA-4 o anti-PD1 por 2 días, disminuyó la producción de IFN-g en DS y pacientes AR. Contrariamente, el cultivo con antígeno por 5 días y estimulación (luego de lavado de las células) con anti-CTLA-4, anti-ICOS, anti-SLAM o anti-PD-1 incrementó significativamente el IFN-g en pacientes AR y DS, pero no en pacientes BR.  Más aún, la estimulación conjunta vía ICOS/CTLA-4, o vía SLAM/PD-1 indujo un incremento sinérgico en la producción de IFN-g en pacientes AR. Estos datos señalarían que CTLA-4 y PD-1 enviarían señales inhibitorias o estimulatorias, dependiendo de la presencia/ausencia de señalización vía TCR. Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren que las moléculas coestimulatorias estudiadas participarían en la regulación de respuestas Th1 en tuberculosis, resultando blancos potenciales para modulación terapéutica en pacientes con infecciones por micobacterias.