Relaciones estructura actividad cuantitativa (QSAR) sobre la actividad inhibitoria de la p-glicoproteina de 62 flavonoides

LUCO, JUAN; FOSCO, FEDERICO; CAMARGO, ALEJANDRA; MARCHEVSKY, EDUARDO

Tucumán

Congreso; XXVII Congreso Argentino de Química.; 2008

Universidad Tucumán - Asociación Química Argentina

El frecuente fracaso de la quimioterapia en pacientes con cáncer habitualmente se debe a la aparición de fenómenos de resistencia a la quimioterapia (MDR), particularmente en el caso de neoplasias recidivantes o metastásicas. El mecanismo más común de MDR es debido a fenómenos de transporte celular consistentes en un proceso de expulsión o exocitosis del principio activo hacia el medio externo. La MDR, entre otras causas, está relacionada con la expresión de un gen humano denominado mdr1, el cual codifica una proteína de 170 Kda conocida como la p-glicoproteína o P-GP. Su inhibición es uno de los objetivos principales en el diseño de fármacos antitumorales. Entre los compuestos evaluados en la actualidad (naturales y sintéticos) para el tratamiento de la MDR, diversos compuestos flavonoides han probado ser potentes y selectivos inhibidores de la P-GP. En trabajos previos [1-2] hemos reportado la gran aplicabilidad que presentan los descriptores moleculares de origen teórico para el desarrollo de relaciones estructura actividad cuantitativa (QSAR). En el presente trabajo, a partir de los valores reportados para las constantes de inhibición entre la P-GP y 62 compuestos flavonoides, diversos modelos de QSAR fueron derivados con el objeto de identificar los factores moleculares responsables de la inhibición mostrada por dichos compuestos. Los datos de inhibición fueron analizados usando técnicas de análisis multivariado tales como el método de mínimos cuadrados parciales PLS y MLR. Para la descripción cuantitativa de las estructuras analizadas, diversos parámetros mecanocuánticos (AM1) y varios descriptores geométricos y topológicos fueron usados como variables descriptoras.