Tigeciclina: evaluación de su utilidad clínica

PICHON-RIVIERE A,; AUGUSTOVSKI, F; GARCIA MARTÍ, SEBASTIAN; BARDACH, ARIEL; LOPEZ, A; REGUEIRO, A; GLUJOVSKY, D; ALCARAZ A; COLANTONIO, LISANDRO; FERRANTE, D

Documento de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

IECS

Año: 2007 p. 1 - 30

1668-2793

Los microorganismos multiresistentes, incluyendo al estafilococo aureus meticilino-resistente (SAMR), enterococo vancomicina-resistente (EVR) y ciertos bacilos gram negativos, constituyen un problema importante no sólo en los sectores hospitalarios de cuidados intensivos sino también dentro de otras áreas de la atención sanitaria. La severidad y extensión de las enfermedades producidas por estos patógenos varían en las diferentes poblaciones e instituciones afectadas. La mayor parte de las veces, las infecciones por microorganismos multiresistentes tienen manifestaciones similares a infecciones causadas por bacterias más susceptibles. Sin embargo, las opciones terapéuticas en estos casos suelen ser extremadamente limitadas. La vancomicina suele ser un antibiótico efectivo en infecciones por SAMR, aunque se aíslan frecuentemente nuevas cepas con resistencia a este y otros antibióticos más nuevos. Las infecciones por microorganismos multiresistentes se asocian con mayores tiempos de internación, mayores costos y mayor mortalidad. Entre las infecciones causadas por microorganismos multiresistentes se encuentran las infecciones intra-abdominales complicadas. Se reporta que en entre el 15% y 30% de estos casos se aislan enterococos con resistencia a vancomicina, y se asocia a fallas en los tratamientos y a un incremento en la mortalidad. Otro tipo de infecciones causadas por estos patógenos son las infecciones de piel y partes blandas y las neumonías. En la actualidad, existen una mayor preocupación por los SAMR que se aislan más frecuentemente. La frecuencia de SAMR en neumonía severa de la comunidad, en nuestro medio, es de aproximadamente el 1%. El tratamiento habitual en infecciones de piel son las cefalosporinas, y Ceftriaxona-Ornidazol o Ampicilina-Sulbactam-Ciprofloxacina en el caso de las intra-abdominales. En los casos con microorganismos multiresistentes, la vancomicina surge como antibiótico de elección, también utilizándose linezolid en las neumonías. En el presente documento se evaluará la utilidad de la tigeciclina, un antibiótico propuesto para el tratamiento de infecciones causados por microorganismos multiresistentes. Descripción de la tecnología La tigeciclina es un derivado sintético de la minociclina, estructuralmente relacionado con las tetraciclinas. Sin embargo, presenta como principal característica y diferencia, que evita los principales mecanismos de resistencia de las tetraciclinas. Así, la tigeciclina ha demostrado actividad frente a una gran variedad de patógenos, incluyendo muchas cepas multi-resistentes. La tigeciclina se administra en forma endovenosa iniciando con una dosis de 100 mg y luego con dosis de 50 mg cada 12 horas, por un máximo de hasta 14 días La agencia regulatoria de drogas estadounidense (FDA) y la agencia europea (EMEA) aprobaron su uso en el año 2005 para infecciones complicadas de piel y partes blandas, y para infecciones complicadas intra-abdominales. Objetivo Evaluar la utilidad de la tigeciclina en pacientes con diversas infecciones. Métodos Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Resultados Se ha encontrado un documento de evaluación de tecnologías sanitarias publicado por el servicio nacional de salud británico donde se reportan cuatro ensayos clínicos aleatorizados doble ciegos, en fase 3, de no-inferioridad, publicados en 2005, evaluando la tigeciclina en pacientes adultos con infecciones de piel y partes blandas y en pacientes con infecciones intra-abdominales. Una revisión sistemática publicada en 2007, agrega los datos preliminares de un ensayo realizado en pacientes con neumonía de la comunidad, y reporta un estudio, que se encuentra en progreso, sobre pacientes con neumonía nosocomial, y una serie de casos en tratamientos con bacteriemia SAMR. También se han encontrado 17 ensayos registrados en www.clinicaltrials.gov. En ambos ECAs evaluados para infecciones de piel y partes blandas, se compara la tigeciclina versus una combinación de vancomicina (inicial) y aztreonam por hasta 14 días. La edad media de los pacientes fue de 49,6. Se incluyeron aquellos pacientes mayores de 18 años, con infección complicada de piel o partes blandas que requirió tratamiento antibiótico endovenoso de por lo menos 5 días. Se excluyeron aquellos pacientes con patología vascular y aquellos con úlceras en diabéticos o con gangrena o fascitis necrotizante. Asimismo se excluyeron pacientes con neutropenia y los pacientes que tenían una infección concomitante que necesitaban además otro tratamiento antibiótico. En un ECA publicado se analizaron 573 pacientes, quienes fueron tratados por un tiempo medio de 8 días en ambas ramas de tratamiento. No se observaron diferencias en la tasa de cura clínica (82,9% vs 82,3%, p=0.98). La tasa de erradicación fue similar en ambos grupos (78,3% versus 77,0%), así como también en los casos de SAMR (16 de 21 vs 17 de 21). En el otro ECA se evaluaron 534 pacientes. Tampoco se observaron diferencias en la tasa de cura clínica (84,3% vs 86,9%, p=0.47). La tasa de erradicación fue menor en el grupo tratado con tigeciclina (84,8% versus 93,2%) en toda la población evaluada. En los casos de SAMR la tasa de erradicación fue 5 de 6 pacientes en el grupo de tigeciclinca y 3 de 6 pacientes en el grupo V/A. En ambos ensayos evaluados para infecciones intra-abdominales, se compara la tigeciclina versus imipenem 500 mg cada 6 horas por hasta 14 días. Se incluyeron aquellos pacientes mayores de 18 años, con infección intra-abdominal complicada. Se excluyeron aquellos pacientes con peritonitis espontánea, colecistitis gangrenosa o colangitis supurativa, o pancreatitis necrotizante. Asimismo se excluyeron pacientes con puntaje de APACHE II mayor a 30, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o patología oncológica tratada dentro de los 3 meses. En un ECA se analizaron 825 pacientes, quienes fueron tratados por un tiempo medio de 7 días en ambas ramas de tratamiento. Se observaron tasas de cura clínica (74,3% vs 79,4%) con una diferencia a favor del grupo imipenem (-5%; IC95% -11,2%-0%). No se encontraron diferencias significativas en función del diagnóstico primario ni en aquellos casos con bacteriemia (71,4% vs 74,1%), pero la tasa de cura fue menor en ambos grupos cuando había abscesos presentes. La tasa de erradicación fue similar en ambos grupos (80,6% versus 82,4%, P=0,68). En los casos de SAMR la tasa de erradicación fue 1 de 2 pacientes y 0 de 1 en ambos grupos. En el otro ECA publicado se analizaron 817 pacientes. Se observaron similares tasas de cura clínica (85,5% vs 84,5%, P=0,78). No se encontraron diferencias significativas en función del diagnóstico primario ni en aquellos casos con bacteriemia (88,5% vs 87%) ni cuando había abscesos presentes (85,3% vs 82,1%). La tasa de erradicación fue similar en ambos grupos (91,3 vs 89,9%, P=0.69). En los casos de SAMR la tasa de erradicación fue 3 de 3 y 1 de 2 en ambos grupos. Costos El costo de un tratamiento con tigeciclina por 7 días es de aproximadamente $4.500 (pesos argentinos año 2007). El costo de un tratamiento con Linezolid a 600 mg cada 12 horas, una alternativa habitualmente utilizada, es de aproximadamente $2.000 ? $2.200. COSTOS Conclusiones La tigeciclina constituye un nuevo antibiótico dentro de las tetraciclinas que podría sortear los mecanismos de resistencia que más frecuentemente utilizan los diferentes patógenos. De esta manera, aparece como una potencial alternativa frente a aquellas bacterias multi-resistentes. Sin embargo, la evidencia disponible no es adecuada para evaluar su efectividad en el escenario planteado. Los diferentes ECAs relevados se llevaron a cabo sólo en dos tipos diferentes de infecciones (piel y partes blandas, e infecciones intra-abdominales), y en infecciones con cualquier tipo de bacterias. El análisis de subgrupos sólo incluye unos pocos casos con SAMR por lo que no se pueden sacar conclusiones válidas. Por otra parte, aún en la población evaluada, no mostró mayor efectividad que sus comparadores. Además, los comparadores utilizados no son los que habitualmente se utilizan en nuestro medio. Con respecto a los casos de infecciones por bacterias resistentes a vancomicina, podría existir un lugar en la terapéutica para la tigeciclina, aunque no existe evidencia en la actualidad que compare este antibiótico con el linezolid, utilizado muchas veces en este escenario. En conclusión, no se ha encontrado evidencia suficiente que avale la utilización de tigeciclina en ningún escenario. Se requiere de más estudios en una población de estudio más adecuada, y con los comparadores de uso habitual, para evaluar si la tigeciclina tiene lugar en el tratamiento de algún caso en particular.