Efectividad del Dasatinib en Leucemia Mieloide Crónica

PICHON-RIVIERE A,; AUGUSTOVSKI, F; GARCIA MARTÍ, SEBASTIAN; BARDACH, ARIEL; LOPEZ, A; REGUEIRO, A; GLUJOVSKY, D; CALCAGNO, JI; ALCARAZ A; COLANTONIO, LISANDRO; FERRANTE, D

Documento de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

IECS

Año: 2007 p. 1 - 30

1668-2793

La leucemia mieloide crónica (LMC), un desorden mieloproliferativo, representa cerca del 20% de todas las leucemias en adultos y ocurre con una frecuencia cercana a 1 en 100000. La mediana al diagnóstico es 65 años. Progresa desde fases relativamente indolentes (fase crónica) a otras más agresivas (fases acelerada y blástica). Las terapias disponibles en la actualidad consisten en: -Transplante de médula ósea: Se utiliza sobre todo en jóvenes con donantes relacionados. La sobrevida global a largo plazo, libre de enfermedad para pacientes jóvenes en fase crónica es alrededor del 60% en distintas series. -Agentes orales inhibidores de la tirosinkinasa de primera y segunda generación (imatinib, dasatinib, nilotinib y nuevas drogas experimentales) Los pacientes Phi+, 95% del total, expresan el BCR-ABL, una tirosin-kinasa que es el blanco farmacológico del imatinib. La vasta mayoría de los casos diagnosticados de novo responden a esta droga, mientras que ésta es menos favorable en pacientes con estadíos avanzados (fase acelerada o blástica). Con su uso, la sobrevida libre de progresión se estima en 84%. Muchos pacientes tratados, especialmente aquellos con enfermedad avanzada, desarrollan resistencia a la droga. -Otros agentes menos utilizados son hidroxiurea, interferón alfa con o sin citarabina, busulfan, cladiribina, decitabina e inmunoterapia. Su uso queda restringido a pacientes que no son candidatos a transplante y son intolerantes o refractarios a tratamiento con anti-TK. Se postula el uso de los inhibidores de segunda generación dasatinib y nilotinib en aquellos pacientes resistentes o intolerantes a imatinib. La tecnología El dasatinib es un inhibidor dual de las kinasas SRC y ABL. Logra inhibir incluso varios tipos de receptores mutantes BCR-ABL que se conocen asociados a resistencia por su mayor afinidad conformacional, aunque se conocen tipos de kinasas mutantes resistentes incluso a dasatinib. Se administra en dosis de 70 mg por boca 2 veces por día. Objetivo Evaluar la utilidad del dasatinib en Leucemia Mieloide Crónica. Metodología Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Resultados Se identificó un ensayo clínico aleatorizado, varios estudios en fase 2, no controlados, abiertos, algunos estudios en fase 1, varias revisiones narrativas sobre el tópico y un documento sobre políticas de cobertura. Talpaz y col reportan en 2006 un estudio no controlado, en 84 pacientes que habían recibido imatinib. Se obtuvo una respuesta hematológica en 37 de 40 pacientes en la fase crónica, y una respuesta hematológica mayor en 31 de 44 pacientes en la fase acelerada, blástica o LLA. Las tasas de respuesta citogenética mayor fue del 45% y 25% respectivamente. Hochhaus y col presentaron un estudio en fase 2 no controlado, multicéntrico en 20 países, en 186 pacientes resistentes o intolerantes a imatinib, en fase crónica, a dosis de 140mg/día de dasatinib. A ocho meses de seguimiento, el 90% logró una respuesta hematológica completa y el 39% una respuesta citogenética mayor completa. Kantarian y col publicaron un ensayo clínico aleatorizado en 150 pacientes comparando dasatinib (140 mg/d; n=101) versus altas dosis (800 mg; n=49) de imatinib, en pacientes en quienes habían fallado dosis convencionales de imatinib, con mediana de seguimiento a 15 meses. Se observó respuesta hematológica completa en 93% y 82% de pacientes recibiendo dasatinib e imatinib respectivamente (p=0,034). Dasatinib asimismo resultó una respuesta citogenética mayor superior (52%) que imatinib (33%) (p=0,023), y además mayor sobrevida libre de progresión. Efectos adversos Se describe mielosupresión como efecto común, derrames pleurales hasta en el 21% de los pacientes. Además la droga prolonga el intervalo QT. Políticas de Cobertura y Regulaciones gubernamentales En junio de 2006 la FDA aprobó aceleradamente al dasatinib para su uso en el tratamiento de adultos en fase crónica, acelerada o fase blástica linfoide o mieloide con resistencia o intolerancia a la terapia anterior incluyendo imatinib. La institución estadounidense Regence contempla la cobertura de la medicación cuando se cumplen los criterios de LMC con resistencia o intolerancia a imatinib. Consideraciones económicas El envase de dasatinib contiene 60 comprimidos de 70 mg cada uno, requiriéndose para el tratamiento un envase por mes. El costo del envase es de $18.000 ($Arg 2007), siendo el costo anual del tratamiento con dasatinib de $215.000. Conclusión La mayoría de las entidades científicas consultadas consideran que existe suficiente sustento para recomendar el uso de dasatinib en segunda línea, ante la falla de imatinib, ya sea por intolerancia o por resistencia. No es claro su rol en la terapia en primera línea. Parece haber una tasa significativa de recaídas en pacientes en crisis blástica o fase acelerada aun luego de tratamiento exitosos con dasatinib, y es apropiado considerar TMO para estos individuos.