Terapia de reemplazo enzimático en Enfermedad de Fabry

PICHON-RIVIERE A,; AUGUSTOVSKI, F; GARCIA MARTÍ, SEBASTIAN; BARDACH, ARIEL; LOPEZ, A; REGUEIRO, A; GLUJOVSKY, D; CALCAGNO, JI; ALCARAZ A; FERRANTE, D

Documento de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

IECS

Año: 2007 p. 1 - 30

1668-2793

La enfermedad de Fabry es un trastorno lisosomal de depósito de la globotriaosilceramida (GL-3) como consecuencia de una actividad deficiente de la galactosidasa alfa A. La prevalencia se estima en 1 cada 120.000 varones. Esta patología se encuentra ligada al cromosoma X y, no sólo los varones hemicigotas afectados presentan manifestaciones, sino que también las mujeres portadoras de esta mutación. Habitualmente, antes de los 20 años de vida, estos pacientes presentan opacificación lenticular y de las córneas, acroparestesia, angioqueratomas e hipohidrosis. Durante los 10 años siguientes, estos síntomas suelen progresar, pudiendo comenzar con proteinuria. Luego de los 30 años suele haber un mayor compromiso renal llegando a la falla renal terminal entre los 40 y 50 años. Durante este período también suelen desarrollar patología cerebral (con accidentes cerebro-vasculares) y cardíaca, llevando a la muerte a los 50 años en los varones y 70 años en las mujeres. Hasta el año 2001 el tratamiento era únicamente sintomático. A partir de entonces, se propone el reemplazo enzimático como terapéutica para retardar la progresión de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. Descripción de la tecnología La terapia de reemplazo enzimática se realiza con la infusión de agalsidasa alfa o beta. Las dosis de terapia de reemplazo enzimática con agalsidasa alfa es de 0.2 mg/kg y para agalsidasa beta de 1 mg/kg. La forma de administración es una infusión endovenosa cada 2 semanas, y se continúa durante toda la vida. La agencia regulatoria de EE.UU (FDA) aprobó en 2003 el uso de la agalsidasa beta en esta enfermedad, mientras que la europea (EMEA) aprobó tanto la alfa como la beta en 2001. Objetivo Evaluar la utilidad de la terapia de reemplazo enzimático en pacientes con enfermedad de Fabry. Métodos Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Resultados Se halló una revisión sistemática publicada en 2007, donde se incluyeron estudios de diseño prospectivo, entre los cuales se reportan dos ECAs y el seguimiento a largo plazo de la cohorte de pacientes de uno ellos. Además se halló un ECA publicado a posteriori. En la revisión sistemática se incluyeron 11 estudios en los que se observó una estabilización de la función renal sólo durante los estadios tempranos de esta enfermedad, para ambos tratamientos, Por otra parte, se observó beneficios de agalsidasa alfa para el dolor neuropático, pero sin beneficios en este campo para la beta. Con respecto a la patología cardíaca, se observó una reducción de la masa cardíaca en aquellos pacientes tratados con agalsidasa beta, y sólo en las mujeres tratadas con agalsidasa alfa. Los pacientes tratados con ambos tratamientos tuvieron un aumento de peso. Finalmente, la calidad de vida sólo se reportó mejorada en los pacientes tratados con la formulación alfa y no con la beta. En uno de los ECAs mencionados en la revisión se aleatorizaron 26 hombres adultos con enfermedad de Fabry y dolor neuropático, a recibir alfa agalsidasa A o placebo cada dos semanas por 6 meses. Se observó mejores resultados renales en el grupo tratado con enzimas, entre ellos, una mejoría de 2,1 ml/min en la filtración glomerular de creatinina en el grupo con reemplazo enzimático, y una reducción de 16,1 ml/min en el grupo placebo, y mejores resulta. En otro de los ECAs reportados en la revisión se aleatorizaron 58 pacientes con enfermedad de Fabry, sin patología renal severa, a recibir beta galactosidasa A o placebo durante 20 semanas. Se observó que tras culminar el tratamiento, el 69% tuvo una biopsia renal sin depósitos endoteliales microvasculares de GL-3, versus el 0% en el grupo control. En 2004, se publicó un nuevo estudio donde participaron los 58 pacientes enrolados en el ECA mencionado previamente. Todos los individuos de ambas ramas siguieron en un estudio abierto con el tratamiento de reemplazo enzimático por 30 meses más. Los niveles de creatinina plasmática así como los niveles de proteinuria permanecieron estables durante todo el período con tratamiento, tanto en quienes habían recibido reemplazo enzimático en el ECA como en quienes habían recibido placebo en el ECA original. En 2007, se publicó un estudio en el que aleatorizaron 82 adultos con enfermedad renal leve a moderada, a recibir beta agalsidasa o placebo por un tiempo de hasta 35 meses (mediana 18,5 meses). El 27% del grupo tratado con enzimas y el 42% del grupo placebo tuvieron un evento renal, cardíaco, accidente cerebro-vascular o muerte durante el período de seguimiento, con una tendencia a retardar el tiempo al evento con un HR=0,47; (IC 95% 0,21 -1,03). En 2006, se han publicado guías confeccionadas por un panel de expertos en el manejo de esta enfermedad. En este reporte, se recomienda instituir la terapia de reemplazo enzimática en todos los varones mayores de 16 años con enfermedad de Fabry, en niños cuando desarrollan sintomatología (o en asintomáticos a partir de los 10-13 años), y en mujeres cuando desarrollan sintomatología. Políticas de cobertura Los diversos financiadores de salud consultados coinciden en ser un tratamiento con un inadecuado perfil de costo-efectividad pero, en muchos casos, los incluyen dentro de las coberturas por tratarse de una droga para una enfermedad extremadamente infrecuente sin otra alternativa terapéutica. Conclusiones Los estudios encontrados encontraron resultados favorables, principalmente en términos de la patología renal. Sin embargo, la evidencia se encuentra limitada por la calidad metodológica de los estudios y la falta de seguimiento a largo plazo. Por otra parte, los resultados evaluados son en su mayoría intermedios, no habiendo evidencia sobre resultados tales como mortalidad, o bien falla renal, accidentes cerebro-vasculares o infartos cardíacos. A pesar de esto, y tratándose de un tratamiento de alto costo, esta terapéutica es cubierta por numerosos financiadores de salud por tratarse de una droga para una enfermedad extremadamente infrecuente sin otra alternativa terapéutica.