Infliximab en Enfermedad de Crohn

PICHON-RIVIERE A,; AUGUSTOVSKI, F; GARCIA MARTÍ, SEBASTIAN; BARDACH, ARIEL; GALANTE, J; LOPEZ, A; REGUEIRO, A; GLUJOVSKY, D; ARUJ, PATRICIA; CALCAGNO, JI; LINETZKY, B

Documento de evaluación de tecnologías sanitarias - IECS

IECS

Año: 2008 p. 1 - 30

1668-2793

Utilidad de Infliximab en Enfermedad de CrohnContexto ClínicoLa enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal que puede afectar cualquier parte del mismo, siendo más frecuente la afección del ileon terminal y el colon ascendente. Su prevalencia se estima en aproximadamente 1 cada 1000-2000 personas y la edad de aparición más frecuente es entre los 10 y 40 años de edad.La fisiopatología de esta enfermedad involucra al sistema inmunológico y se han encontrado reportes de pacientes que secretan grandes cantidades de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a).Los síntomas más característicos incluyen la diarrea, dolor abdominal y pérdida de peso. Usualmente se presenta con ataques recurrentes, caracterizados por episodios de exacerbación y períodos de remisión. La mortalidad es mayor a la de la población general, principalmente, en los primeros años después del diagnóstico.Los tratamientos actuales tienen como principales objetivos la inducción de la remisión y la prevención de las recurrencias. Los tratamientos habituales incluyen la utilización de drogas (corticoides, 5-ASA, inmunosupresores y anti-metabolitos), cambios en la nutrición y, en determinadas ocasiones, la cirugía.Actualmente, se ha propuesto la utilización de los inhibidores del TNF-a tales como el infliximab, adalimumab, certolizumab y natalizumab.Descripción de la tecnologíaEl infliximab es un anticuerpo monoclonal contra el TNF-a que se une a este antígeno tanto en forma soluble como transmembrana. El TNF-a es una citoquina pro-inflamatoria que juega un rol central en la fisiopatología de la enfermedad de Crohn.Su dosis habitual es 5 mg/kg en infusión endovenosa, seguidos por una segunda dosis a las 2 semanas y luego cada 8 semanas. ObjetivoEvaluar la utilidad del Infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn.MétodosSe realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud.ResultadosUna revisión sistemática publicada por la Colaboración Cochrane en 2008, evaluó la utilización de inhibidores de TNF-a versus placebo en mantener la remisión de la enfermedad en pacientes adultos con enfermedad de Crohn. En esta revisión se hallaron tres ECAs que analizaron la utilización de Infliximab. El meta-análisis concluye que el infliximab es efectivo en mantener la remisión clínica (RR 2.50; IC 95% 1.64 - 3.80), en evitar la utilización de corticoides (RR 3.13; IC 95% 1.25 a 7.81) y en mantener el curado de las fístulas (RR 1.87; IC95% 1.15 a 3.04), no habiendo encontrado diferencias entre la utilización de Infliximab a dosis de 5 ó 10 mg/kg. El seguimiento promedio fue de 1 año aproximadamente.Un ECA, no ciego, multicéntrico, financiado por Schering Plough, y publicado en 2008, aleatorizó 133 adultos con enfermedad de Crohn activa diagnosticada hace menos de 4 meses, y que no habían recibido tratamiento médico. Se excluyeron pacientes con comorbilidades importantes o que requerían tratamiento quirúrgico. Un grupo fue asignado a recibir terapia de inmunosupresión combinada temprana: azatioprina diariamente + 3 infusiones de Infliximab 5mg/kg en las semanas 0-2-6. El otro grupo recibió terapia convencional: inducción con metilprednisona o budesonide y, en quienes no responden adecuadamente, se agrega azatioprina y, cuando es necesario, metotrexate. Se observó una mayor remisión durante el primer año de tratamiento, con una diferencia absoluta que varían entre el 5% y el 30%, aproximadamente, no observándose está diferencia más allá del primer año de seguimiento. El tiempo a la remisión fue de 174 días para el grupo que utilizó Infliximab y de 329 días para el grupo de tratamiento convencional (p<0.03). En algunos centros se realizó endoscopía en forma sistemática a las 104 semanas: se encontraron menos úlceras en el grupo tratado con Infliximab (26.9% vs 69.6%, p<0.01).Dos ECAs publicados en 1997 y 2002 han reportado los beneficios del Infliximab en conseguir la remisión de esta enfermedad. En 1997, se aleatorizaron 108 pacientes a recibir una única infusión (se estratificó en sub-grupos de dosis de 5, 10 y 20 mg/kg) de Infliximab versus placebo. La respuesta clínica a las 4 semanas fue significativamente mayor en todos los grupos que recibieron Infliximab (81%, 50% y 64% vs 17%). Asimismo fue mayor la remisión (33% vs 4%) y la persistencia de la respuesta (41% vs 12%) en los grupos que recibieron Infliximab. Por otra parte, en el ACCENT I publicado en 2002, se incluyeron 573 pacientes con Crohn activo en tratamiento, recibiendo inicialmente una dosis de Infliximab 5 mg/kg, y luego, aleatorizaron a aquellos que respondieron (58% n=335), durante 46 semanas: a) un grupo recibió Infliximab en la misma dosis a las 2 y 6 semanas y cada 8 semanas; b) otro grupo recibió Infliximab en la misma dosis a las 2 y 6 semanas y luego 10 mg/Kg cada 8 semanas; c) un tercer grupo recibió placebo. Los grupos que recibieron Infliximab tuvieron mayores probabilidades de mantenerse en remisión (OR 2.7, 95% CI 1.6-4.6).En 1999, se aleatorizaron 94 pacientes adultos con enfermedad de Crohn con fístulas abdominales o perianales que no respondieron al tratamiento convencional durante al menos 3 meses. Un grupo recibió Infliximab (5 ó 10 mg/kg) durante las semanas 0, 2 y 6, mientras que el otro grupo recibió placebo (en ambos casos, los pacientes podían recibir otra medicación concomitantemente). Tras 26 semanas de seguimiento, se observó una significativa reducción en el número de fístulas sin necesidad de aumentar la dosis de otros medicamentos (68% y 56% versus 26%), así como un mayor número de pacientes con cierre de todas las fístulas (55% y 38% versus 13%). No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis en términos de curación de las fístulas.En 2004 se publicó el estudio ACCENT II, se aleatorizaron 282 pacientes adultos con enfermedad de Crohn y fístulas abdominales o perianales de al menos 3 meses de evolución, y que eran resistentes al tratamiento convencional (recibían azatioprina o 6-mercaptopurina). Todos los pacientes recibieron inicialmente Infliximab 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6. En la semana 14, aquellos con respuesta favorable (al menos un 50% en la reducción de las fístulas), se aleatorizaron a continuar con Infliximab en la misma dosis (semanas 14, 22, 30, 38 y 46) o placebo. En el grupo placebo la aparición de nuevas fístulas fue más precoz (14 semanas versus > 40 semanas, p<0.001) y a las 54 semanas se observó un menor número de pacientes con desaparición completa de las fístulas (19% vs 36%, p<0.009). No se encontraron diferencias significativas en efectos adversos con un 5% de infecciones severas.Con respecto al cáncer como efecto adverso, en los ensayos clínicos controlados de los agentes bloqueantes del TNF, se han observado más casos de neoplasias incluyendo linfoma entre los pacientes que recibieron un agente bloqueante del TNF en comparación con los pacientes control. Tanto la agencia regulatoria de EE.UU. (FDA) como la de Europa (EMEA) mencionan este potencial riesgo y sugieren una vigilancia de este evento, pero aún así han aprobado su utilización en pacientes con enfermedad de Crohn severa y activa que no ha respondido a otros tratamientos. Diversos agentes financiadotes de salud relevados dan cobertura a esta droga en Crohn severo activo que no remite con el tratamiento habitual.ConclusionesEl infliximab ha demostrado beneficios en términos de tasa de remisión, de mantenimiento y en curación de fístulas. Principalmente, este beneficio se observó durante el primer año, en aquellos pacientes refractarios a tratamientos convencionales. La evidencia como terapia primaria es menor. La dosis recomendada se encontraría entre 5 y 10 mg/kg, no hallando diferencias consistentes entre ambas dosis.Por otra parte, cabe mencionarse que los ECAs evaluados utilizaron mayormente como rama control al placebo. Algunos autores proponen comparar Infliximab versus azatioprina o la combinación de ambas para evaluar su efectividad, existiendo un protocolo en realización con este formato. En resumen, infliximab tendría un lugar importante en la terapéutica de la enfermedad de Crohn, aunque debería evaluarse a más largo plazo para conocer con mayor certeza sus beneficios y potenciales efectos adversos graves.