Regulación de la transducción de la señal de la hormona de crecimiento (GH) por el supresor de la señal de citoquinas CIS.

MIQUET JG, SOTELO AI, TURYN D

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; 50 Reunión Científica Anual SAIC; 2005

Sociedad Argentina de Investigaciones Clínicas

La GH se une a su receptor de membrana (GHR) activando a la tirosina quinasa JAK2, que a su vez fosforila al GHR y a diversos mediadores de la señal. El principal mediador de la señal activado por la GH es el factor de transcripción STAT5, que se una a residuos de tirosina fosforilados en el GHR y es entonces fosforilado y activado por JAK2. Esta vía puede ser modulada por los supresores de la señal de citoquinas (SOCS), cuya síntesis es inducida por la GH. CIS es un miembro de la familia SOCS que compite con STAT5 por su unión al GHR, actuando como un regulador negativo de la señal de GH. Recientemente describimos que en hígado de ratones transgénicos que expresan niveles elevados de GH la señal de STAT5 se encuentra inhibida, hecho que se correlaciona con un aumento del contenido proteico de CIS en este tejido. Al evaluar la activación de STAT5 en respuesta a la GH (dosis 5 µg/g de peso corporal) en ratones con deficiencia de GH, se observó que la respuesta máxima no se encuentra alterada, mientras que el contenido proteico de CIS está disminuido en un 85% (P < 0.001). Con el fin de evaluar si la disminución de CIS se correlaciona con una mayor sensibilidad a la GH, se estimularon ratones deficientes en GH con dosis decrecientes de GH y se evaluó mediante inmunoprecipitación seguida de Western-blotting la fosforilación en tirosina de STAT5. Se observó que a bajas dosis (50 y 15 ng/g de peso corporal) los ratones deficientes en GH presentan mayor fosforilación en tirosina de STAT5 que los ratones normales (P < 0.01). La hipersensibilidad a la GH en los ratones enanos podría deberse a la disminución del supresor CIS que presentan estos animales. Analizando en conjunto los resultados obtenidos para los ratones con deficiencia o con exceso de GH, se puede establecer in vivo una correlación positiva entre los niveles circulantes de GH y el contenido hepático de CIS, y una correlación negativa entre el contenido de CIS y la sensibilidad de respuesta de STAT5 a la GH.