Consecuencias funcionales de la heteromerización entre los receptors B2 de bradiquinina y Mas de angiotensina-(1-7), receptores involucrados en respuestas antihipertensivas

CERRATO BD, GRECCO HE, GIRONACCI MM.

Buenos Aires

Congreso; XXIII Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2016

Los receptores (R) B2 de bradiquinina (BK) y Mas de angiotensina (Ang) (1-7) están involucrados en respuestas cardioprotectoras, vasodilatadoras e hipotensivas. Existen evidencias fisiológicas que demuestran una fuerte interacción entre la Ang-(1-7) y la BK. Hemos demostrado que los receptores (R) Mas y B2 que median sus efectos, respectivamente, interaccionan formando un hetero-oligómero y que dicho oligómero es internalizado por estímulo por sus agonistas. Hipotetizamos que la heteromerización RB2-RMas induce cambios funcionales en cada uno de los R. Nuestro objetivo fue investigar las consecuencias funcionales del hetero-oligómero RB2-RMas. Células HEK293T fueron transfectadas con las construcciones que codifican para el RMas, RB2 o RMas + RB2 y la afinidad del ligando por su R, la velocidad de internalizado, la señalización celular (fosforilación de Akt y ERK) y el efecto anti proliferativo fueron determinados. Nuestros resultados muestran que la heteromerización RB2-RMas indujo un aumento de 8 veces en la afinidad del RMas por su ligando. Luego del estímulo con el ligando, el heterómero fue internalizado a endosomas temprano con una velocidad menor comparado con el R solo. La heteromerización RB2-RMas indujo una mayor respuesta en la fosforilación de ERK después del estímulo con Ang-(1-7) y este efecto fue bloqueado por el antagonista del RB2. Respecto de la fosforilación de Akt, solo BK promovió la activación de Akt y este efecto solo fue detectado en las células que expresaron el heteómero RB2-RMas pero no en las que expresaron el RB2 solo. La Ang-(1-7) y la BK ejercieron un efecto anti-proliferativo solo en células que expresaron el heterómero RB2-RMas pero no en aquellas que expresaron el R solo. Nuestros resultados proveen una explicación para la interacción entre la Ang-(1-7) y BK. La heteromerización B2R-MasR aumenta la afinidad del R por el ligando e induce un secuestro más demorado del R de la membrana plasmática luego de ser estimulado por su ligando. Ello permitiría respuestas protectivas más prolongadas. La existencia de este heterómero ayudaría a entender los mecanismos implicados en la interacción de Ang-(1-7) y BK y al desarrollo de fármacos dirigidos a estos dos sistemas implicados en la regulación de la presión arterial.