Rol de los receptores AT1 y Mas en la transducción de la señal de la angiotensina-1-7 en corazón

GIANI JF; GIRONACCI MM; MUÑOZ MC; PEÑA C; TURYN D; DOMINICI FP

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2006

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

La unión de la insulina (INS) a su receptor (IR) , estimula la autofosforilación y la activación de la tirosina quinasa del IR dando lugar a la fosforilación en residuos de Tyr de su sustrato IRS-1, que actúa como sitio de anclaje para diversas proteínas incluyendo la enzima PI 3-quinasa (PI3K) que resulta activada luego de la unión. Uno de los efectores de la P13K es la enzima Akt mediadora de muchas acciones de la INS. La elevación crónica de angiotensina (Ang) II induce insulino-resistencia y disminuye la respuesta a la insulina en la vía de señalización PI3K/Akt. Previamente, demostramos que la Ang-(1-7), un fragmento proteolítico de la Ang II cuyas acciones son en su mayoría opuestas a las ejercidas por la Ang II, estimula la fosforilación del IRS-1 y de Akt y la activación de la enzima JAK2 en corazón de rata por un mecanismo que no involucra al IR y que revierte la inhibición que la Ang II ejerce sobre la fosforilación de IRS-1 y Akt estimulada por INS. En el presente trabajo, se analizó la participación del receptor AT1 de Ang II (AT1R) y del receptor Mas (MasR), específico para Ang-(1-7), en este fenómeno. Para ello se determinó el nivel de fosforilación de IRS-1. JAK2 y Akt en corazón de ratas estimuladas en forma aguda con Ang II, Ang-(1-7) o INS mediante inmunoprecipitación seguida de inmunoblotting. Las estimulaciones con Ang II o Ang-(1-7) se realizaron en presencia o en ausencia de un bloqueante del AT1R, el cual participa en la transducción de la señal tanto de Ang II como de Ang-(1-7) o de un bloqueante específico para el receptor Mas (A-779) que es Selectivo para Ang-(1-7). La fosforilación de IRS-1 estimulada tanto por Ang-(1-7) como por Ang II fue inhibida en su totalidad al bloquear el AT1R. Por el contrario, el bloqueo del MasR inhibió parcialmente la fosforilación de IRS-1 inducida por ambas hormonas. La activación de la enzima JAK2 por Ang II y Ang-(1-7) fue inhibida totalmente al bloquear el ATIR. La fosforilación de la enzima Akt no fue estimulada por Ang II pero si por Ang-(1-7). El bloqueo del AT1 R no modificó el nivel de activación de Akt estimulado por Ang-(1-7) pero el bloqueo del MasR inhibió por completo dicha activación. Nuestros resultados indican que la Ang-(1- 7) modula positivamente la transducción de la señal de insulina en el corazón al estimular la actividad de Akt. Dicho efecto estaría mediado por el receptor Mas, específico para esta hormona y no involucra al receptor AT1.