Efectos de la resistencia a la hormona de crecimiento (GH) y la restricción calórica sobre la vía de señalización de insulina in vivo en corazón

GIANI JF; MUÑOZ MC; TURYN D; DOMINICI FP

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; XXVIII Reunión anual del Consejo Argentino de Hipertensión Arterial, Sociedad Argentina de Cardiología; 2007

Consejo Argentino de Hipertensión Arterial

  Los ratones knockout para el receptor de la hormona de crecimiento (GHRKO) son un modelo de longevidad y retardo del envejecimiento y presentan niveles disminuidos de insulina (INS) y del factor de crecimiento símil insulina (IGF-1) junto con un aumento de la sensibilidad a la insulina. Por ello su fenotipo es similar al de los animales sometidos a restricción calórica (RC). De forma opuesta a lo que sucede con los ratones normales, la RC no mejora la sensibilidad a la insulina ni extiende la vida en los ratones GHRKO. En un intento por identificar los mecanismos subyacentes a esta respuesta diferencial a la RC, se analizaron los niveles y la fosforilación de varios componentes de la cascada de señalización de la insulina en el corazón de ratones normales (N) y GHRKO, luego de un año de RC (70% de las calorías ingeridas ad libitum; AL). A comparación de los valores hallados en los ratones N alimentados AL, se detectaron en el corazón de los ratones GHRKO alimentados AL aumentos en los niveles de fosforilación del receptor de insulina (250 ± 16 %; p < 0,05; n = 4),  en los niveles de fosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina (205 ± 15%; p < 0,05; n = 4), en la cantidad de la subunidad reguladora de la enzima fosfatidilinositol 3’ quinasa (PI3K) asociada a IRS-1 (221 ± 22%; p < 0,05; n = 4), junto con incrementos en la activación de las enzimas Akt y ERK 1/2 (266 ± 18% y 318 ± 12 % respectivamente; p < 0,01 y n = 4 en ambos casos). Dichos cambios se asociaron a aumentos de similar proporción en los correspondientes niveles proteicos de estas moléculas. Junto con esta regulación positiva se detectó una disminución del 64 ± 8% (p < 0,05) en los niveles cardíacos de GLUT4 (n = 8). En los ratones N expuestos a RC la activación de la enzima Akt en respuesta a la insulina se incrementó alcanzando niveles similares a los detectados en los ratones GHRKO alimentados AL. No se hallaron cambios en la señalización de insulina en corazón de los ratones GHRKO luego de la RC.  Los ratones GHRKO evidenciaron una regulación positiva de la señalización de insulina en el  corazón, orientada hacia la estimulación de mecanismos cardioprotectores (vía PI3K/Akt) y la promoción del crecimiento (vía de MAP kinasas; ERK1/2). Dicha adaptación sería importante para compensar la ausencia de la acción de la hormona de crecimiento y la deficiencia de IGF-1. Posiblemente, la falta de respuesta a la RC en términos de la señalización de insulina en el corazón de los GHRKO, se deba a que en estos animales, dicho tratamiento no aumenta la sensibilidad a la insulina (Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:7901-5).