Mecanismo de resistencia a la insulina en ratas obesas Zucker. Rol de la enzima TBK-1

MUÑOZ MC; TOBLLI JE; GIANI JF; DOMINICI FP; TURYN D

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2006

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

El receptor (IR) de insulina (INS) se autofosforila por la unión de la INS, que resulta en la activación de la quinasa intrínseca del mismo y la consecuente fosforilación de mediadores como los sustratos del IR, IRSs, que al fosforilarse en residuos de Tyr conducen a la activación de enzimas que median las acciones de la INS. La obesidad se encuentra directamente relacionada con el desarrollo de resistencia a la INS, rasgo fundamental de la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. Aunque se estableció una correlación epidemiológica, el mecanismo molecular que relaciona la obesidad y la resistencia a la INS no se esclareció totalmente. Existen copiosos estudios que relacionan a la inflamación con el desarrollo de resistencia a la INS. Este concepto se sustenta en el hecho de que citoquinas pro-inflamatorias como TNF, IL-6, IL-1 se encuentran elevados en animales y pacientes obesos e insulinoresistentes. Estos mediadores inhiben la acción de la INS activando Ser/Thr quinasas, que llevan a la fosforilación en Ser del IR e IRSs. Una de las quinasas descriptas es IKK. En un estudio previo demostramos que el aumento en la fosforilación en Ser994 del IR en el hígado de ratas obesas Zucker (ROZ) estaría implicado en la disminución de la actividad de la quinasa intrínseca del IR. En un ensayo in vitro observamos que TBK-1, Ser/Thr quinasa que actuaría activando a IKK, fosforiló a una secuencia del IR que contenía la Ser994. En este trabajo se analizó la participación de TBK-1 en el mecanismo de resistencia a la INS que lleva a la fosforilación del IR en serina. Mediante WB se midió la fosforilación en Ser y Tyr del IR, el contenido proteico de TBK-1 y la asociación entre TBK-1 e IR en músculo e hígado de ROZ. Se observó un aumento en el contenido de TBK-1 y en su asociación con IR en hígado de ROZ, no así en el músculo. En conclusión, TBK-1 estaría involucrada en el mecanismo de resistencia a la INS que lleva a la fosforilación en Ser994 del IR.