TBK-1: Una posible relación entre inflamación y resistencia a la insulina

MUÑOZ MC; GIANI JF; DOMINICI FP; TURYN D; TOBLLI JE

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; XXVII Reunión anual del Consejo Argentino de Hipertensión Arterial, Sociedad Argentina de Cardiología.; 2006

Consejo Argentino de Hipertensión Arterial

La señal de transducción de la insulina (INS) involucra la autofosforilación en tirosinas (Tyr) de su receptor. Este evento resulta en la activación de la quinasa intrínseca del receptor de INS (IR) y posterior fosforilación en Tyr de sus sustratos, IRSs, lo que permite luego de una serie de pasos la activación de la enzima Akt, que media muchas de las acciones de la INS. Un estado de resistencia a la INS se caracteriza por un aumento en la fosforilación en residuos de serina del IR e IRSs, con la consecuente disminución en la fosforilación en Tyr de dichos mediadores y por lo tanto una atenuación en la cascada de señalización de INS.Tanto humanos como roedores con obesidad y resistencia a la INS exhiben niveles elevados de citoquinas proinflamatorias como TNF-alfa, IL-1 e IL-6, lo que sustenta la hipótesis de que la resistencia a la INS relacionada con la obesidad, es un estado de inflamación. Factores como TNF-a, AG libres inhiben la acción de la INS activando Ser/Thr quinasas, que llevan a la fosforilación en residuos de Ser del IR e IRSs. El TNF-a en su vía de activación de NF-kB activa a la enzima IKKß que fosforila a los IRS en Ser. TBK-1/NAK es una Ser/Thr quinasa que actuaría activando por fosforilación directa a IKKß. Previamente demostramos que el aumento en la fosforilación del IR en el residuo serina 994 en hígado de ratas Zucker (ROZ) estaría implicado en la disminución en la activación de la Tyr-quinasa del receptor y no así en el músculo. En el presente trabajo se analizó la posible participación de TBK-1 en dicho mecanismo de resistencia a la INS en ROZ. En un ensayo in vitro observamos que TBK-1 fosforiló a una secuencia del IR que contenía a la Ser994. Mediante inmunoprecipitación seguida por WB, se midió la fosforilación en Tyr y Ser del IR e IRSs, el contenido proteico de TBK-1, la asociación entre TBK-1 e IR y TBK-1 e IRS en hígado y músculo de ROZ. Se observó un aumento de 4 veces en el contenido de TBK-1 (n=6, P<0,001) en ROZ respecto a sus controles normales.  La asociación TBK-1 con IR e IRS en hígado de ROZ aumento 5 veces en relación a los niveles observados para los animales control (n=3, P<0,01). Estos cambios no se evidenciaron en el músculo esquelético de dichos animales. TBK-1 podría estar involucrada en el mecanismo de resistencia a la INS que lleva a la fosforilación en la Ser994 del IR.