Atenuación selectiva de la vía de señal de insulina en el hígado de ratas obesas obesas Zucker: Efectos del Irbesartan sobre la cascada de señal de insulina

MUÑOZ MC; ARGENTINO DP; TOBLLI JE; TURYN D

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; L Reunión anual de la SAIC; 2005

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

La resistencia a la acción de la insulina (INS) se refiere a la disminución en la capacidad de la INS circulante para regular el metabolismo de los nutrientes y se asocia frecuentemente a otros desórdenes metabólicos tales como obesidad, hipertensión, dislipemia y enfermedad cardiovascular, condición metabólica que se conoce como Síndrome X. Una vez que la insulina (INS) se une a su receptor (IR) e induce la activación de la quinasa intrínseca del IR a través de su autofosforilación en residuos de tirosinas, la vía de transducción de la señal de la INS diverge. Las dos principales cascadas de señalización incluyen la activación de la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa a través de los sustratos fosforilados en tirosina de IR, IRS-1 e IRS-2 y la activación de la vía de las quinasas activadas por mitógenos (MAPK), las cuales median las funciones metabólicas y de promoción del crecimiento de la INS. Se sabe que en un estado de insulinoresistencia pueden afectarse pasos de la cascada de señalización de dicha hormona, que incluye la fosforilación de IR e IRSs en residuos de serina y no en tirosina. La angiotensina II (AII) es un potente vasoconstrictor y contribuye a la patogénesis de la hipertensión. Recientemente se ha demostrado que la AII además puede modular las acciones de la INS. La inhibición de la acción de la AII mediante el uso de antagonistas específicos de los receptores tipo I (AT1) de AII no solo reduce la presión arterial (PA) sino que mejora la sensibilidad a la INS   tanto en modelos animales de insulina-resistencia como en pacientes con síndrome metabólico. El objetivo del presente trabajo fue analizar el efecto del bloqueo de los receptores AT1 con Irbesartan (IRB) sobre la vía de  señal de la INS en hígado de ratas obesas Zucker (ROZ), un modelo bien caracterizado de insulino-resistencia. Los animales se inyectaron con INS, se extrajo el hígado  y luego mediante inmunoprecipitación seguida de inmunoblotting se midió el grado de fosforilación de IR en serina y tirosina, la fosforilación  en tirosina de IRS-1 y 2, Shc, la asociaci{on de IRS-1y 2 con la subunidad reguladora (p85) de la PI3-K, la fosforilación de Akt y de ERK1/2. Las ratas obesas Zucker presentaron una acentuada disminución en los pasos de la señal que llevan a PI3-K  pero no en la vía de las MAPK. La administración crónica de IRB (6 meses) produjo un aumento en la respuesta a la INS en varios pasos de la vía de cascada de señal de la INS que lleva a PI3-K sin afectar la vía de las MAPK.