Novedosa síntesis de oxadiazil-aminoacil(aril)penicilinas y estudio de su actividad antiproliferativa

CAMACHO C; BOGGIAN D; MATA, ERNESTO; BELLIZZI YANINA; BARRIONUEVO E; BLANK VC; ROGUIN LP

Buenos Aires

Congreso; XXXII Congreso Argentino de Química, Asociación Química Argentina; 2019

AQA

IntroducciónLos compuestos híbridos son estructuras químicas formadas por distintos?bloques de construcción?. Estos bloques son una fuente importante de diversidadmolecular que puede presentar actividad biológica intrínseca.1 Apoyándonos en esta idea desarrollamos nuevas construcciones híbridas a partir de tres bloques con el fin de evaluar su potencia antiproliferativa: un anillo 1,2,4-oxadiazólico (2) o 1,3,4-oxadiazólico (3) que sirve de nexo de una subestructura arílica (4) o aminoacídica (5) y una subestructura penicilánica (1) (Esquema 1).Resultados y discusiónLa unión de los tres bloques se llevó a cabo mediante la formación del anillooxadiazólico (2). En el caso de la síntesis del anillo con disposición 1,2,4 (2),el primer paso que se efectuó fue la activación del ácido carboxílico de la estructura penicilánica 1 utilizando la cupla EDC/HOBt.2 El siguiente paso consistió en el acoplamiento del bloque arílico 4 (Esquema 2) o aminoacídico 5 (Esquema 3) al bloque anterior (1) los cuales fueron previamente derivatizados a la funcionalidad amidoxima (7 y 9). En el caso de la síntesis del anillo oxadiazólico con disposición 1,3,4 (3), fue lograda mediante la activación ácida de 1 con CDI, seguido de un acoplamiento con la hidracida deseada (12) y la posterior deshidratación en el mismo balón con Ph3P y CBr4.3 (Esquema 4).En algunos casos las ciclaciones para formar el anillo oxadiazólico no fueronexitosas, obteniéndose solamente el producto de acoplamiento entre los otros dosbloques (unión entre la subestructura penicilánica y la subestructura arílica oaminoacídica), como es el caso del producto nombrado como DLR096c (Figura 6).Estos compuestos también fueron ensayados en las pruebas biológicas.Todos los esquemas sintéticos fueron realizados en el Instituto de QuímicaRosario por el grupo de investigación del Dr. Mata.Se determinó la actividad antiproliferativa in vitro de 25 compuestos híbridos auna concentración 20 M en dos líneas tumorales murinas: B16-F0 (melanoma)(Figura 2) y LM3 (adenocarcinoma mamario) (Figura 3), y en la línea no tumoralNMuMG (epitelio mamario murino normal) (Figura 1). Estos ensayos fueron realizados en el Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (UBA ? CONICET) por el grupo de investigación de la Dra. Roguin.4En las pruebas con células normales (NMuMG), los compuestos nombradoscomo DLR096b (Figura 4) y DLR041b (Figura 5) resultaron ser citotóxicos. El resto de los compuestos se agrupan en aquellos que no inhibieron la proliferación a una concentración 20 μM o aquellos que inhiben entre un 70-90%. De los compuestos no citotóxicos en células NMuMG, DLR096c (Figura 6) y DLR093a (Figura 7) resultaron ser los más activos en células de melanoma murino (B16-F0) y uno solo, DLR093a fue activo contra células de adenocarcino mamario (LM3).Los valores de IC50 para DLR096c y DLR093a en células de melanoma, encélulas NMuMG, y los valores de potencia relativa (PR) se muestran en la Tabla 1En las pruebas con células normales (NMuMG), los compuestos nombradoscomo DLR096b (Figura 4) y DLR041b (Figura 5) resultaron ser citotóxicos. El resto de los compuestos se agrupan en aquellos que no inhibieron la proliferación a una concentración 20 μM o aquellos que inhiben entre un 70-90%. De los compuestos no citotóxicos en células NMuMG, DLR096c (Figura 6) y DLR093a (Figura 7) resultaron ser los más activos en células de melanoma murino (B16-F0) y uno solo, DLR093a fue activo contra células de adenocarcino mamario (LM3).Los valores de IC50 para DLR096c y DLR093a en células de melanoma, encélulas NMuMG, y los valores de potencia relativa (PR) se muestran en la Tabla 1.En la Tabla 2 se muestran los valores de IC50 para DLR093a en células deadenocarcinoma mamario, en células NMuMG, y los valores de potencia relativa (PR).ConclusionesSe desarrolló un total de 25 compuestos híbridos utilizando bloques deconstrucción con actividad biológica intrínseca conocida: una subestructurapenicilánica, una subestructura arílica o aminoacídica y un anillo 1,2,4-oxadiazólico. De todos los compuestos híbridos ensayados, los más activos fueron DLR096c en la línea B16-F0, y DLR093a en las dos líneas tumorales, B16-F0 y LM3. DLR096c resultó ser 3.75 veces más activo en células B16-F0 que en NMuMG, mientras que el compuesto DLR093a es aproximadamente 2-3 veces más potente en células tumorales.